本發(fā)明涉及用于穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物及其用途，更具體地涉及用于制造含利拉魯肽的微針的組合物以及使用該組合物制造的穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針，該組合物含有利拉魯肽作為活性成分，在制造過程中活性成分不會(huì)發(fā)生變性，并且即使在制造后該組合物也保持穩(wěn)定性。
背景技術(shù)：
1、利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽(glp)-1類似物，其結(jié)合并激活glp-1受體，從而增加葡萄糖依賴性胰島素分泌并抑制不適當(dāng)?shù)囊雀哐撬胤置?。它用于治?型糖尿病和肥胖。利拉魯肽以victoza品牌名稱銷售用于治療2型糖尿病，以saxenda品牌名稱銷售用于治療肥胖。
2、目前，利拉魯肽僅作為皮下注射劑使用，存在必須對(duì)注射部位進(jìn)行消毒、每天定時(shí)注射的不便，且存在繼發(fā)感染的問題。此外，反復(fù)注射可能會(huì)導(dǎo)致注射部位疼痛、出血、皮疹和腫脹。對(duì)于可自行注射藥物的情況，患者必須自己施以注射，這可導(dǎo)致恐懼和厭惡，從而使得藥物依從性降低，因而降低治療效果。
3、為了解決這些問題，人們已嘗試將利拉魯肽配制成微針。但是，僅公開了不會(huì)從皮膚表面彈起、不會(huì)斷裂或彎曲、可通過縮短藥物制造時(shí)間進(jìn)行量產(chǎn)的含利拉魯肽的微針的制造方法(韓國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)10-2022-0151995)。
4、同時(shí)，利拉魯肽穩(wěn)定性較差，在微針制造過程中易受各種因素影響而發(fā)生變性，其活性在制造后的儲(chǔ)存過程中也會(huì)因變性而降低。
5、因此，需要開發(fā)防止利拉魯肽在制造過程中變性而保持活性并且防止利拉魯肽在制造后的儲(chǔ)存過程中變性而增強(qiáng)穩(wěn)定性的含利拉魯肽的微針。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、要解決的技術(shù)問題
2、本發(fā)明人為滿足現(xiàn)有技術(shù)的需求，繼續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)采用可生物降解聚合物、穩(wěn)定劑和抗氧化劑的特定組合制造的含利拉魯肽的微針出人意料地防止利拉魯肽在制造過程中變性而保持活性，并且防止利拉魯肽在制造后的儲(chǔ)存過程中變性而增強(qiáng)穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。
3、因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物。
4、本發(fā)明的另一目的在于提供使用該組合物制造的穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針。
5、本發(fā)明的另一目的在于提供包含所述微針的用于經(jīng)皮遞送利拉魯肽的微針貼片。
6、技術(shù)方案
7、為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物。
8、根據(jù)本發(fā)明的用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物包含利拉魯肽、可生物降解聚合物、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和溶劑。
9、利拉魯肽具有式1的結(jié)構(gòu)，是人胰高血糖素樣肽(glp)-1類似物，其結(jié)合并激活glp-1受體，從而增加葡萄糖依賴性胰島素分泌并抑制不適當(dāng)?shù)囊雀哐撬胤置冢糜谥委?型糖尿病和肥胖：
10、
11、(式1)
12、本發(fā)明中，可生物降解聚合物是可在體內(nèi)自然降解的聚合物，可以為選自由透明質(zhì)酸或其鹽和羧甲基纖維素(cmc)組成的組中的至少一種，最優(yōu)選為透明質(zhì)酸或其鹽。與其他類型的可生物降解聚合物相比，含有這些可生物降解聚合物的用于制造微針的組合物可以防止利拉魯肽在微針制造和儲(chǔ)存過程中發(fā)生變性，從而提高穩(wěn)定性。
13、在本發(fā)明的組合物中，基于組合物的總量(100wt％)，可生物降解聚合物的含量可以為10wt％至20wt％。
14、在本發(fā)明中，穩(wěn)定劑用于輔助微針制造過程中的穩(wěn)定性，并且可以是選自木糖醇和海藻糖組成的組中的至少一種。相對(duì)于其他類型的穩(wěn)定劑，含有這些穩(wěn)定劑的用于制造微針的組合物能夠穩(wěn)定地制造微針，同時(shí)防止利拉魯肽在微針的制造和儲(chǔ)存過程中發(fā)生變性，以增強(qiáng)穩(wěn)定性。
15、在本發(fā)明中，基于組合物的總量，穩(wěn)定劑的含量可以為3wt％至10wt％。
16、在本發(fā)明中，抗氧化劑可以為選自由甘草酸二鉀(dpg)和edta組成的組中的至少一種。與其他類型的抗氧化劑相比，含有這些抗氧化劑的用于制造微針的組合物可以防止利拉魯肽在微針的制造和儲(chǔ)存過程中發(fā)生變性，以增強(qiáng)穩(wěn)定性。
17、在本發(fā)明的組合物中，抗氧化劑的含量相對(duì)于利拉魯肽的重量可以為，即利拉魯肽:抗氧化劑的重量比為1:0.3至5。
18、在本發(fā)明的組合物中，基于組合物的總量，利拉魯肽的含量可以為0.1wt％至2.0wt％。
19、在本發(fā)明的組合物中，溶劑為水，優(yōu)選為去離子水，或磷酸鉀緩沖液(ppb)。
20、本發(fā)明的組合物還可根據(jù)需要包含ph調(diào)節(jié)劑。ph調(diào)節(jié)劑可以是微針制造中常用的任一種，例如naoh。本發(fā)明的組合物的ph值為7.5至8.7，優(yōu)選為7.8至8.4。
21、本發(fā)明的組合物還可根據(jù)需要包含微針制造中常規(guī)使用的增塑劑、表面活性劑、防腐劑等。
22、根據(jù)本發(fā)明的另一目的，本發(fā)明提供了使用根據(jù)本發(fā)明的組合物制造的穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針。
23、本發(fā)明的微針可以包括沿一個(gè)方向突出的針部和支撐針部的墊層。針部具有適合穿透皮膚的形狀。根據(jù)本發(fā)明的微針的針部的形狀可以為圓錐形、金字塔形、球形、截錐形、楔形、刀片形等，它們均具有能夠穿透皮膚的形狀。所述針部的長(zhǎng)度為500至1000μm，優(yōu)選為750μm。墊層的厚度為0.1至1mm，優(yōu)選為0.1至0.3mm。如果需要，本發(fā)明的微針的針部可以被制造成在插入皮膚時(shí)與墊層分離。根據(jù)本發(fā)明的組合物可用于制造微針的針部和墊層，并且如果需要，墊層可以由不同的材料制造。因此，在本發(fā)明的微針中，利拉魯肽可以均勻分布于針部和墊層中，利拉魯肽也可以僅分布于針部中。
24、本發(fā)明的微針是可溶解的微針，其在體內(nèi)降解，同時(shí)釋放利拉魯肽。
25、本發(fā)明的微針可以使用模具來制造。
26、根據(jù)本發(fā)明的另一目的，提供了包含根據(jù)本發(fā)明的微針的用于經(jīng)皮遞送利拉魯肽的微針貼片。
27、本發(fā)明的微針貼片具有層壓到墊層的一側(cè)的粘合層，這使得微針貼片能夠施加到皮膚上。微針貼片還可以包括粘合層上的保護(hù)膜。
28、本發(fā)明的用于經(jīng)皮遞送利拉魯肽的微針貼片可以用于治療和改善肥胖以及治療和改善2型糖尿病。
29、有益效果
30、根據(jù)本發(fā)明的用于制造微針的組合物使用可生物降解聚合物、穩(wěn)定劑和抗氧化劑的特定組合，以防止活性成分利拉魯肽在制造微針過程中發(fā)生變性，并保持利拉魯肽在微針制造后的穩(wěn)定性。
31、根據(jù)本發(fā)明的微針是穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針，其防止利拉魯肽在制造過程中變性而保持活性，并且防止利拉魯肽在制造后的儲(chǔ)存過程中變性。
32、根據(jù)本發(fā)明的用于經(jīng)皮遞送利拉魯肽的微針貼片增強(qiáng)了活性成分利拉魯肽的穩(wěn)定性，可用于治療和改善肥胖以及治療和改善2型糖尿病。
1.一種用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物，其中，所述可生物降解聚合物為透明質(zhì)酸或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物，其中，所述穩(wěn)定劑為木糖醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物，其中，所述抗氧化劑為dpg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物，其中，所述可生物降解聚合物為透明質(zhì)酸或其鹽，所述穩(wěn)定劑為木糖醇，以及所述抗氧化劑為dpg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物，其中，所述可生物降解聚合物為透明質(zhì)酸或其鹽，所述穩(wěn)定劑為海藻糖，以及所述抗氧化劑為dpg。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物，其中，基于所述組合物的總重量，所述可生物降解聚合物的含量為10wt％至20wt％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物，其中，基于所述組合物的總重量，所述穩(wěn)定劑的含量為3wt％至10wt％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制造穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針的組合物，其中所述抗氧化劑的含量為使得利拉魯肽與抗氧化劑的重量比為1:0.3至5。
10.一種使用根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物制造的穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針，其中，所述微針包括沿一個(gè)方向突出的針部和支撐所述針部的墊層。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針，其中，所述針部在插入皮膚時(shí)能夠與所述墊層分離。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的穩(wěn)定性增強(qiáng)的含利拉魯肽的微針，其中，所述微針使用模具來制造。
13.一種用于經(jīng)皮遞送利拉魯肽的微針貼片，其包括根據(jù)權(quán)利要求10所述的微針。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于經(jīng)皮遞送利拉魯肽的微針貼片，其中，所述微針貼片用于治療和改善肥胖。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于經(jīng)皮遞送利拉魯肽的微針貼片，其中，所述微針貼片用于治療和改善2型糖尿病。