本發(fā)明屬于化學藥物，具體涉及一種異吲哚啉-吡咯烷類衍生物。
背景技術：
1、瞬時感受器電位香草酸受體1(transient?receptor?potential?vanilloid?1，簡稱trpv1)是一個含有6次跨膜結構的非選擇性通透陽離子的離子通道，它能夠被辣椒素(capsaicin，簡稱cap)、炎性介質(zhì)、酸、以及內(nèi)源性的大麻素和花生四烯酸等所激活，同時還能夠響應溫度刺激(>42℃)。由于能夠響應種類眾多的刺激，trpv1通道因此被稱為多覺感受器(polymodal?receptor)。trpv1通道廣泛存在于酵母到人類等多種物種，主要分布在腦組織和初級感覺傳入神經(jīng)末梢,在一些非神經(jīng)組織如皮膚角質(zhì)細胞、膀胱粘膜上皮細胞、胃腸道、干細胞、成纖維細胞、t細胞、肺泡壁細胞、肥大細胞和血管平滑肌細胞中也有表達，在痛覺傳遞和調(diào)制，整合多種疼痛信息等方面發(fā)揮重要作用。trpv1基因敲除小鼠對熱的反應明顯降低甚至缺失，trpv1阻斷劑可以使動物和人的體溫出現(xiàn)升高反應，說明trpv1是熱、痛覺感受和參與體溫調(diào)節(jié)所必須的生物分子。
2、研究發(fā)現(xiàn)，trpv1的拮抗劑或激動劑作為藥物使用經(jīng)常引起副作用，例如導致高熱或燒傷，以及體溫過低或燒灼感，這限制了trpv1的拮抗劑或激動劑作為全身藥物的發(fā)展。因此，開發(fā)出一種能夠有效減輕trpv1的拮抗劑或激動劑引起的副作用的藥物具有重要意義。
3、蛋白降解靶向嵌合體(protac)作為雙功能分子，包括一個能夠與靶蛋白(proteinof?interest，poi)結合的小分子化合物、在其合適位置上引入的連接基團、以及一個能夠與e3連接酶結合的小分子化合物。protacs作為小分子探針可以同時與靶蛋白和e3連接酶結合，從而促使靶蛋白泛素化，并被蛋白酶體識別并降解。自第一個protac分子被報道以來，該技術引起了學術界和工業(yè)界的廣泛關注，多家制藥公司披露了早期臨床和i或ii期臨床研發(fā)項目。protac技術已被證明可有效對抗一系列胞質(zhì)和核蛋白，以及幾種跨膜蛋白，如α1a-腎上腺素受體、cc趨化因子受體9型、受體酪氨酸激酶(rtk)和slc家族成員a1(slc9a1)，然而，其對離子通道的適用性仍不清楚。由于細胞膜內(nèi)蛋白質(zhì)難以接近的性質(zhì)，開發(fā)跨膜蛋白的protac降解劑具有獨特的困難。e3連接酶通常存在于細胞質(zhì)中，但是trpv1通常位于細胞膜上，與e3連接酶形成鮮明對比。這種空間差異對形成靶標-protac-連接酶三元復合物提出了非凡的挑戰(zhàn)。此外，離子通道的結合位點通常位于細胞膜跨膜區(qū)域的袋中，這對配體識別造成了很大的限制。這些位點在通道打開和關閉的動態(tài)過程中經(jīng)常表現(xiàn)出不同的構象變化，從而增加了protac設計的復雜性。因此，開發(fā)能夠有效降解trpv1的protac具有重大挑戰(zhàn)。
技術實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的在于提供一種異吲哚啉-吡咯烷類衍生物及其制備方法和用用途。
2、本發(fā)明提供了一種化合物、其立體異構體或其鹽，所述化合物的結構如式i所示：
3、
4、其中，r1選自c1-6烷基；r2選自c1-6烷基；r3選自c1-6烷基；
5、m選0-5的整數(shù)；
6、l選自c1-12亞烷基、o、s、o-c1-12亞烷基、s-c1-12亞烷基、3-6元飽和雜環(huán)基、3-6元飽和環(huán)烷基；
7、y選自o、s或無。
8、進一步地，所述化合物的結構如式ii所示：
9、
10、其中，l選自c1-12亞烷基、o、s、o-c1-12亞烷基、s-c1-12亞烷基、3-6元飽和雜環(huán)基；
11、y選自o、s或無。
12、進一步地，所述化合物的結構如式iii所示：
13、
14、其中，n選自1-9的整數(shù)。
15、進一步地，所述化合物的結構如式iii或式iv所示：
16、
17、其中，x為無或亞甲基；
18、a為0或1；b為0或1。
19、進一步地，所述化合物選自：
20、
21、
22、
23、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物是以上述的化合物、其立體異構體或其鹽為活性成分，加上藥學上可接受的輔助性成分制備而成的制劑。
24、本發(fā)明還提供了上述的化合物、其立體異構體或其鹽在制備trpv1降解劑中的用途。
25、本領域技術人員公知的，trpv1降解劑可以預防和/或治療哮喘、慢性阻塞性肺病、特發(fā)性肺纖維化、慢性特發(fā)性咳嗽、瘙癢、食管癌、頸鱗狀細胞癌、2型糖尿病。
26、本發(fā)明還提供了上述的化合物、其立體異構體或其鹽在制備預防和/或治療哮喘、慢性阻塞性肺病、特發(fā)性肺纖維化、慢性特發(fā)性咳嗽、瘙癢、食管癌、頸鱗狀細胞癌、糖尿病的藥物中的用途；優(yōu)選地，所述糖尿病為2型糖尿病。
27、本發(fā)明還提供了上述的化合物、其立體異構體或其鹽在制備鎮(zhèn)痛藥物中的用途；優(yōu)選地，所述鎮(zhèn)痛藥物為治療慢性炎性疼痛、急性炎性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛或骨關節(jié)炎疼痛的藥物。
28、本發(fā)明還提供了上述的化合物、其立體異構體或其鹽與trpv1激動劑或trpv1抑制劑聯(lián)用在制備減輕trpv1激動劑或trpv1抑制劑引起的副作用的藥物中的用途；優(yōu)選地，所述trpv1激動劑為花椒素，所述trpv1抑制劑為amg517，所述副作用為體溫升高。
29、本發(fā)明提出了一種可編程調(diào)控策略，通過“激活-內(nèi)吞作用-降解”過程實現(xiàn)離子通道的protac降解，并利用策略克服挑戰(zhàn)并開發(fā)了一種能夠有效降解trpv1的protac。本發(fā)明以trpv1激動劑辣椒素作為配體來構建化合物，該化合物具有誘導內(nèi)吞作用和rpotac雙重功能。
30、本發(fā)明化合物在體外和體內(nèi)均對trpv1表現(xiàn)出高選擇性和優(yōu)異的降解作用。在不同的動物疼痛模型中，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛活性。值得注意的是，本發(fā)明化合物并未表現(xiàn)出通常與trpv1激動劑或抑制劑相關的對體溫的不利影響，這表明本發(fā)明化合物具有更高的安全性。本發(fā)明的化合物與trpv1激動劑或抑制劑聯(lián)合使用可以有效減輕trpv1激動劑或抑制劑引起的副作用。本發(fā)明的化合物是目前第一個針對離子通道的protac降解器，凸顯了protac技術未來在離子通道調(diào)制領域的巨大潛力。
31、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
32、以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
1.一種化合物、其立體異構體或其鹽，其特征在于，所述化合物的結構如式i所示：
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物、其立體異構體或其鹽，其特征在于，所述化合物的結構如式ii所示：
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物、其立體異構體或其鹽，其特征在于，所述化合物的結構如式iii所示：
4.根據(jù)權利要求2所述的化合物、其立體異構體或其鹽，其特征在于，所述化合物的結構如式iii或式iv所示：
5.根據(jù)權利要求1所述的化合物、其立體異構體或其鹽，其特征在于，所述化合物選自：
6.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是以權利要求1-5任一項所述的化合物、其立體異構體或其鹽為活性成分，加上藥學上可接受的輔助性成分制備而成的制劑。
7.權利要求1-5任一項所述的化合物、其立體異構體或其鹽在制備trpv1降解劑中的用途。
8.根據(jù)權利要求7所述的用途，其特征在于，所述trpv1降解劑為預防和/或治療哮喘、慢性阻塞性肺病、特發(fā)性肺纖維化、慢性特發(fā)性咳嗽、瘙癢、食管癌、頸鱗狀細胞癌、糖尿病的藥物；優(yōu)選地，所述糖尿病為2型糖尿病。
9.權利要求1-5任一項所述的化合物、其立體異構體或其鹽在制備鎮(zhèn)痛藥物中的用途；優(yōu)選地，所述鎮(zhèn)痛藥物為治療慢性炎性疼痛、急性炎性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛或骨關節(jié)炎疼痛的藥物。
10.權利要求1-5任一項所述的化合物、其立體異構體或其鹽與trpv1激動劑或trpv1抑制劑聯(lián)用在制備減輕trpv1激動劑或trpv1抑制劑引起的副作用的藥物中的用途；優(yōu)選地，所述trpv1激動劑為辣椒堿，所述trpv1抑制劑為amg517，所述副作用為體溫升高。