本發(fā)明涉及化學(xué)合成，尤其涉及一種2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法。
背景技術(shù)：
1、2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯（2,3,4,6-tetrakis-o-trimethylsilyl-d-gluconolactone，化合物i）的分子式為c18h42o6si4，又稱達(dá)格列凈中間體，是制備用于治療成年患者的ii型糖尿病藥物sglt-2抑制劑（如卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈等）的關(guān)鍵起始原料，應(yīng)用非常廣泛。
2、目前普遍使用的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法是，將三甲基氯硅烷（tmscl）緩慢滴加至含有四氫呋喃和n-甲基嗎啉（nmm，縛酸劑）的反應(yīng)體系中，滴加完成后，加入葡萄糖酸內(nèi)酯（化合物ii），隨后加入4-二甲氨基吡啶以促進(jìn)硅烷化反應(yīng)，最終制得2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯（參見式1）。
3、
4、式1
5、然而，上述制備方法存在以下問題：化合物i含有四個羥基，需要進(jìn)行硅保護(hù)，通常最后剩下一個羥基難以實現(xiàn)完全上硅保護(hù)，這導(dǎo)致生成了未完全上硅保護(hù)的雜質(zhì)，從而影響了產(chǎn)物的純度；由于上硅烷化保護(hù)會生成副產(chǎn)物氯化氫，為了確保硅烷化反應(yīng)的順利進(jìn)行，必須加入相應(yīng)當(dāng)量的縛酸劑以中和副產(chǎn)物氯化氫，葡萄糖酸內(nèi)酯在堿性條件下很容易形成五元環(huán)雜質(zhì)（化合物iii），滴加完三甲基氯硅烷后會進(jìn)一步反應(yīng)變成五元環(huán)雜質(zhì)（化合物ⅳ）（參見式2），大幅降低了化合物i的收率和純度，gc純度最高只有98.7%；鑒于三甲基氯硅烷與n-甲基嗎啉反應(yīng)時釋放的熱量相當(dāng)劇烈，因此，在滴加三甲基氯硅烷的過程中，必須將溶媒體系冷卻至-5℃~15℃，緩慢地滴加三甲基氯硅烷，以防止反應(yīng)過于激烈；此外，縛酸劑與副產(chǎn)物氯化氫反應(yīng)生成的鹽類不溶于反應(yīng)體系，導(dǎo)致體系呈現(xiàn)固液混合狀態(tài)，這不僅妨礙了硅烷化反應(yīng)的順利進(jìn)行，還可能吸附產(chǎn)物，從而降低收率，同時，這些廢鹽的處理增加了后處理的復(fù)雜性，并對環(huán)境造成了較大的壓力。
6、
7、式2
8、目前，關(guān)于上述問題的研究尚未有公開報道。因此，亟需開發(fā)一種操作簡單、綠色環(huán)保的制備高純度、高收率的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的方法。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、針對上述問題，本發(fā)明提供一種2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，通過采用低沸點非質(zhì)子溶劑結(jié)合減壓回流技術(shù)，有利于硅烷化反應(yīng)的進(jìn)行，大幅縮短了反應(yīng)時間，提高了2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的收率和純度，且操作簡單、綠色環(huán)保。
2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：
3、一種2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，包括以下步驟：
4、將d-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯和三甲基氯硅烷加入低沸點非質(zhì)子溶劑中，于30℃~40℃進(jìn)行減壓回流反應(yīng)，得2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯。
5、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，采用減壓回流技術(shù)進(jìn)行硅烷化反應(yīng)，將氯化氫尾氣帶離反應(yīng)體系，結(jié)合使用低沸點非質(zhì)子溶劑，有效提升了反應(yīng)體系的濃度，這一改進(jìn)有利于硅烷化反應(yīng)的進(jìn)行，大幅縮短了反應(yīng)時間；此外，該制備方法避免了催化劑（如4-二甲氨基吡啶dmap）的使用，從而進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本；本發(fā)明未使用縛酸劑（如nmm），引入三甲基氯硅烷時消除了放熱風(fēng)險，無須額外的冷卻降溫措施，有效降低了能耗，并且還避免了副產(chǎn)品廢鹽的生成，省去了分離廢鹽的操作工序，實現(xiàn)了節(jié)約資源和環(huán)境保護(hù)，具有較好的市場應(yīng)用價值。
6、本發(fā)明通過大量試驗發(fā)現(xiàn)，若減壓回流反應(yīng)的溫度低于30℃，回流反應(yīng)不易進(jìn)行，并且氯化氫氣體不易被帶出反應(yīng)體系；若減壓回流反應(yīng)的溫度過高，則反應(yīng)會產(chǎn)生大量副反應(yīng)，增加雜質(zhì)的含量，對最終產(chǎn)品的收率和純度產(chǎn)生不了影響。
7、優(yōu)選的，所述d-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯和三甲基氯硅烷的摩爾比為1:(4.1~4.3)。
8、優(yōu)選的，所述三甲基氯硅烷的加入溫度為20℃~30℃。
9、本發(fā)明在室溫下加入三甲基氯硅烷，即可控制反應(yīng)體系的雜質(zhì)含量在較低范圍內(nèi)，并控制硅烷化反應(yīng)放熱的風(fēng)險，而無須額外的冷卻降溫措施（如-5℃~15℃），有效降低了能耗。
10、優(yōu)選的，所述低沸點非質(zhì)子溶劑包括二氯甲烷或三氯甲烷中的至少一種。
11、優(yōu)選的，所述d-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯和低沸點非質(zhì)子溶劑的質(zhì)量體積比為1g:(1~3)ml。
12、優(yōu)選的，所述減壓回流反應(yīng)的壓力為-0.08mpa~-0.1mpa，反應(yīng)時間為4h~6h。
13、本發(fā)明通過控制減壓回流反應(yīng)的條件，可以將低沸點非質(zhì)子溶劑更好地進(jìn)行重復(fù)利用，顯著降低了制備成本；配合特定的低沸點非質(zhì)子溶劑，將硅烷化反應(yīng)的時間由現(xiàn)有技術(shù)的18h縮短至4h~6h，大幅提高了反應(yīng)效率，顯著節(jié)約了生產(chǎn)成本；此外，還能得到鹽酸水溶液，實現(xiàn)了氯化氫尾氣的回收再利用，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本。
14、優(yōu)選的，所述減壓回流反應(yīng)結(jié)束后，還包括以下后處理步驟：
15、將所得反應(yīng)體系加水進(jìn)行淬滅，分相，取有機(jī)相進(jìn)行減壓濃縮，得2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯。
16、本發(fā)明明提供的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，簡化了后處理流程，操作簡便且無環(huán)境負(fù)擔(dān)。后處理僅需通過水淬滅、分相和濃縮步驟即可完成，省略了使用磷酸二氫鈉水溶液中和多余的縛酸劑以及利用堿性三氧化鋁吸附有機(jī)相中雜質(zhì)的步驟，從而不會對環(huán)境造成由堿性三氧化鋁廢固帶來的損害。
17、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述水和低沸點非質(zhì)子溶劑的體積比為1:(1~3)。
18、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述淬滅的溫度為-5℃~10℃。
19、示例的，分相采用室溫下靜置分相。
20、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述減壓濃縮的溫度為40℃~50℃，壓力為-0.08mpa~-0.1mpa，減壓濃縮至體系的水分含量≤0.05wt%。
1.一種2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，其特征在于，所述d-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯和三甲基氯硅烷的摩爾比為1:(4.1~4.3)。
3.如權(quán)利要求1所述的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，其特征在于，所述三甲基氯硅烷的加入溫度為20℃~30℃。
4.如權(quán)利要求1所述的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，其特征在于，所述低沸點非質(zhì)子溶劑包括二氯甲烷或三氯甲烷中的至少一種。
5.如權(quán)利要求1或4所述的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，其特征在于，所述d-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯和低沸點非質(zhì)子溶劑的質(zhì)量體積比為1g:(1~3)ml。
6.如權(quán)利要求1或4所述的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，其特征在于，所述減壓回流反應(yīng)的壓力為-0.08mpa~-0.1mpa，反應(yīng)時間為4h~6h。
7.如權(quán)利要求1所述的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，其特征在于，所述減壓回流反應(yīng)結(jié)束后，還包括以下后處理步驟：
8.如權(quán)利要求7所述的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，其特征在于，所述水和低沸點非質(zhì)子溶劑的體積比為1:(1~3)。
9.如權(quán)利要求7所述的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，其特征在于，所述淬滅的溫度為-5℃~10℃。
10.如權(quán)利要求7所述的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯的制備方法，其特征在于，所述減壓濃縮的溫度為40℃~50℃，壓力為-0.08mpa~-0.1mpa，減壓濃縮至體系的水分含量≤0.05wt%。