本發(fā)明涉及用于治療系統(tǒng)性硬化癥的特定可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑的用途。
背景技術(shù)：
1、系統(tǒng)性硬化癥為病因未知的破壞性疾病。其為具有血管、發(fā)炎性及纖維化特征的罕見、慢性、異質(zhì)性結(jié)締組織疾病，且其主要影響女性。ssc的估計(jì)世界范圍內(nèi)盛行率為17.6/100,000，在亞洲有6.8/100,000至北美洲有25.9/100,000范圍內(nèi)。(m.bairkdar等人，“incidence?and?prevalence?of?systemic?sclerosis?globally:a?comprehensivesystematic?review?and?meta-analysis”，rheumatology?2021；60(7):3121-3133。)其被視為罕見疾病，在美國(guó)盛行率為約50至300/百萬(wàn)，在亞洲盛行率為20至50/百萬(wàn)且在歐洲盛行率為100至200/百萬(wàn)。(參見例如j.barnes等人，“epidemiology?of?systemicsclerosis:incidence,prevalence,survival,risk?factors,malignancy,andenvironmental?triggers”，curr?opin?rheumatol?2012；24(2):165-170及a.gabrielli等人，n?engl?j?med?2009；360(19):1989-2003。)疾病進(jìn)展為可變且不可預(yù)測(cè)的，自診斷至5年的累積存活率估計(jì)為74.9％，且自診斷至10年的累積存活率估計(jì)為62.5％。(b.thoreau等人，“treatment?of?systemic?sclerosis”，presse?med(paris)2021:50(1):104088。)在系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病(ssc-ild)中，中位數(shù)存活期為5至8年。(e.l.herzog等人，“interstitial?lung?disease?associated?with?systemic?sclerosis?and?idiopathicpulmonary?fibrosis:how?similar?and?distinct？”，arthritis?and?rheumatology，2014.第1967至1978頁(yè)。)
2、系統(tǒng)性硬化癥的特征在于潛在廣泛的且進(jìn)行性的皮膚纖維化及血管異常，早期發(fā)展為雷諾氏現(xiàn)象(raynaud?phenomenon，rp)，并可能累及肌肉骨胳、胃腸、肺、心臟、腎、神經(jīng)肌肉及泌尿生殖系統(tǒng)。臨床特征為異質(zhì)的且涵蓋廣泛范圍的疾病嚴(yán)重程度及表現(xiàn)。雷諾氏現(xiàn)象為常見的首發(fā)表現(xiàn)，繼而以關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、疲乏、皮膚收緊、鈣質(zhì)沉著及du。具有這些癥狀的患者很難管理其日常生活，且可歸因于其面部外觀及肢體變形而被污名化。這些外部特征與內(nèi)部器官受累相關(guān)，包括胃腸功能紊亂、腎衰竭及肺病，其中間質(zhì)性肺病(ild)及肺動(dòng)脈高血壓(pah)為最常見死亡原因。
3、歸因于臨床表現(xiàn)及器官受累的異質(zhì)性，當(dāng)前疾病管理包含個(gè)別定制的基于器官的對(duì)癥療法。ssc相關(guān)器官并發(fā)癥的對(duì)癥治療可包括免疫抑制劑、二氫吡啶型鈣拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sgc)刺激劑利奧西呱(riociguat)、前列環(huán)素類似物及pde-5-抑制劑。(o.kowal-bielecka等人，“update?of?eular?recommendations?for?thetreatment?of?systemic?sclerosis”，ann?rheum?dis?2017；76:1327-1339)。已提出免疫抑制及抗纖維化療法作為ssc的治療，但對(duì)照數(shù)據(jù)有限。尼達(dá)尼布(nintedanib)及托珠單抗(tocilizumab)已經(jīng)批準(zhǔn)用于ssc?ild。當(dāng)前，無(wú)疾病緩解療法解決潛在血管病變及預(yù)防由血管病變引起的器官損傷。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明涉及用于治療患有系統(tǒng)性硬化癥的患者的方法，其包括向所述患者施用藥學(xué)上有效量的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sgc)活化劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療患有彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥(diffuse?cutaneous?systemic?sclerosis，dcssc)及血管病變的患者的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的sgc活化劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3、本發(fā)明還涉及一種sgc活化劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療患有dcssc及血管病變的患者。
4、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療患有早期進(jìn)行性dcssc及血管病變的患者的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的sgc活化劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5、本發(fā)明還涉及一種sgc活化劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療患有早期進(jìn)行性dcssc及血管病變的患者。
6、wo?2014/039434及wo?2020/011804描述適用于本發(fā)明的方法的sgc的口服小分子活化劑(“本發(fā)明的sgc活化劑”)。
7、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法中的sgc活化劑為式(i)化合物
8、
9、其中：
10、a為含有一個(gè)氮且任選地含有一個(gè)氧的5-7元飽和雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基中的一個(gè)碳任選地經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自c1-3烷基及氧代的基團(tuán)取代；
11、r1為任選地經(jīng)甲氧基取代的c1-4烷基；
12、r2選自h、f、cl、c1-3烷基、-cn、-ome及-cf3；
13、r3選自h及-ch3；
14、r4選自h、f、-ch3及-ome；
15、r5選自h、cl、-ch3、-ch2ch3、-cf3、f及-ome；
16、r6鍵結(jié)至a上的氮，且選自h、c1-6烷基、-(ch2)nc3-6環(huán)烷基、-c(o)c1-6烷基、-(ch2)n雜環(huán)基、-(ch2)n芳基、-(ch2)n雜芳基、-so2芳基、so2c1-6烷基，其中所述c1-6烷基、-(ch2)n雜環(huán)基、-(ch2)n環(huán)烷基、-(ch2)n芳基及-(ch2)n雜芳基任選地經(jīng)一個(gè)至四個(gè)獨(dú)立地選自c1-3烷基、鹵素、c1-3烷氧基、-cf3、-oh、氧代、-(ch2)1-3o(ch2)2-3oh及-so2ch3的基團(tuán)取代；
17、r7選自h、-ch3、-ch2ch3、-cf3、f及-cn；
18、n為0、1或2
19、或其鹽。
20、除非在本文中另外說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“式(i)化合物”、“本發(fā)明的sgc活化劑”及“本發(fā)明的化合物”可互換使用。
21、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述實(shí)施方案中所描述的方法，其中：
22、a為含有一個(gè)氮的5-7元飽和雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基中的一個(gè)碳任選地經(jīng)一或兩個(gè)c1-3烷基取代；
23、r1為c1-3烷基；
24、r2選自h、f、cl、c1-3烷基、-cn、-ome及-cf3；
25、r3選自h及-ch3；
26、r4選自h及f；
27、r5選自h、cl及-ch3；
28、r6鍵結(jié)至a上的氮，且選自h、c1-6烷基、-(ch2)nc3-6環(huán)烷基、-c(o)c1-6烷基、-(ch2)n雜環(huán)基、-(ch2)n芳基及-(ch2)n雜芳基，其中所述c1-6烷基、-(ch2)n雜環(huán)基、-(ch2)n環(huán)烷基、-(ch2)n芳基及-(ch2)n雜芳基任選地經(jīng)一個(gè)至四個(gè)獨(dú)立地選自c1-3烷基、鹵素、c1-3烷氧基、-cf3、-oh及-so2ch3的基團(tuán)取代；
29、r7為h；
30、及
31、n為0、1或2；
32、或其鹽。
33、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述任何實(shí)施方案中所描述的方法，其中：
34、r1為甲基、乙基或異丙基；且
35、基團(tuán)
36、選自：
37、
38、或其鹽。
39、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述任何實(shí)施方案中所描述的方法，其中：
40、r2選自-ch3、f、cl及-cf3；且
41、r6選自h、c1-6烷基、-(ch2)nc3-6環(huán)烷基、-c(o)c1-6烷基及-(ch2)n雜環(huán)基，其中所述c1-6烷基、-(ch2)n環(huán)烷基及-(ch2)n雜環(huán)基任選地經(jīng)獨(dú)立地選自c1-3烷基、鹵素、c1-3烷氧基、-cf3、-oh-及-so2ch3的一個(gè)至四個(gè)基團(tuán)取代；
42、或其鹽。
43、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上述任何實(shí)施方案中所描述的方法，其中r6中提及的該雜環(huán)基選自氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、[1,4]二氧雜環(huán)己烷基、8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、1-氧雜螺[4.5]癸烷基及吡咯啶-2-酮；r6中提及的所述雜芳基選自咪唑基、異噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基及4,5,6,7-四氫苯并噻唑基；
44、且r6中提及的該芳基為苯基；
45、或其鹽。
46、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述任何實(shí)施方案中所描述的方法，其中：
47、r6為-(ch2)n雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、[1,4]二氧雜環(huán)己烷基、8-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基及1-氧雜螺[4.5]癸烷基；
48、或其鹽。
49、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述任何實(shí)施方案中所描述的方法，其中：
50、r2為-ch3；
51、r3為h；
52、r4為h或-ch3；
53、r5為h或-ch3；
54、r7位于r5對(duì)位且為h、-ch3或-ch2ch3；
55、或其鹽。
56、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述任何實(shí)施方案中所描述的方法，其中：
57、基團(tuán)
58、為
59、
60、或其鹽。
61、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述任何實(shí)施方案中所描述的方法，其中：
62、r3為h；且
63、r4為h；
64、或其鹽。
65、表1示出了可根據(jù)本發(fā)明的方法使用的本發(fā)明的代表性化合物。
66、表1
67、
68、
69、
70、
71、
72、
73、
74、
75、
76、
77、
78、
79、
80、
81、
82、
83、
84、
85、
86、
87、
88、
89、
90、
91、
92、
93、
94、
95、在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法中的scg活化劑選自上表1中所描繪的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽中的任一者。
96、在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法中的scg活化劑選自由化合物編號(hào)1、2、3、4、5、7、8、9、12、15、16、18、21、27、28、30、31、35、36、39、41、42、44、45、46、47、48、57、59、62、68、77、78、79、80、82、83、84、85、86、88、92、93及94及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組，在表1中描繪了這些化合物。
97、在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法中的scg活化劑選自由化合物編號(hào)95、97、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、136、137、139、140、141、142、145、146、152、153、154、155、157、158、159、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、184、185、186、187、188、189、191、193、194、195、196、197、198、199、201、202、203、204、205、206、207、208、210、211、212、213、214、215、216、220、222、223、224、225、227、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組，在表1中描繪了這些化合物。
98、在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法中的scg活化劑為化合物編號(hào)114。