本發(fā)明提供了包含哌啶基甲基嘌呤胺的藥物組合物及其用于抑制nsd2和治療疾病或疾患諸如癌癥的用途。
背景技術(shù)：
1、盡管文獻(xiàn)中報道了在治療癌癥方面進行的大量研究和取得的科學(xué)進展，但此疾病仍然是一個重大的健康問題。包括前列腺癌、乳腺癌和肺癌的實體瘤在世界人口中仍然十分常見。目前針對這些癌癥的治療選擇并不適用于所有患者且/或可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良副作用。需要新的療法來解決癌癥治療中這一未滿足的需求。
2、核受體結(jié)合set結(jié)構(gòu)域蛋白2(nsd2)，也稱為多發(fā)性骨髓瘤set結(jié)構(gòu)域(mmset)或沃爾夫-赫斯霍恩綜合征(wolf-hirschhorn?syndrome)候選物1(whsc1)，是在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用的表觀遺傳修飾因子。多種人類癌癥與nsd2過表達(dá)和/或激活點突變有關(guān)。(coussens等人,j.biol.chem.293(2018)13750-13654.)例如，據(jù)報道，nsd2在人類癌癥(包括膀胱癌、腦癌、胃腸道癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、皮膚癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)中高表達(dá)。此外，兒童癌癥基因組似乎特別可能含有nsd2突變。最后，nsd2的上調(diào)與侵襲性腫瘤行為和不良臨床結(jié)果有關(guān)。國際專利申請公開wo?2021/028854中描述了某些抑制nsd2的化合物。此類化合物的藥物組合物具有商業(yè)化生產(chǎn)所需的特性，將有利于患有nsd2相關(guān)疾病或疾患的患者。
3、本發(fā)明滿足了上述需求并提供了其他相關(guān)優(yōu)點。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明提供了包含哌啶基甲基嘌呤胺的藥物組合物及其用于抑制nsd2和治療疾病或疾患諸如癌癥的用途。具體而言，本發(fā)明的一個方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：
2、(a)至少10％重量/重量的式i化合物，其中式i由以下表示：
3、或其藥學(xué)上可接受的鹽；
4、(b)至少40％重量/重量的微晶纖維素；
5、(c)至少10％重量/重量的預(yù)膠化淀粉；
6、(d)至少2％重量/重量的交聯(lián)羧甲基纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽；和
7、(e)至少0.75％重量/重量的硬脂酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8、在詳細(xì)描述中描述了附加的藥物組合物的進一步描述。例如，本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：
9、(a)17％重量/重量至25％重量/重量的式i化合物，其中式i是的d-酒石酸鹽；
10、(b)51％重量/重量至56％重量/重量的微晶纖維素；
11、(c)約20％重量/重量的預(yù)膠化淀粉；
12、(d)約4％重量/重量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；和
13、(e)約1.5％重量/重量的硬脂酸鎂。
14、本發(fā)明的再另一方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：
15、(a)至少10％重量/重量的式i化合物，其中式i由以下表示：
16、或其藥學(xué)上可接受的鹽；和
17、(b)至少60％重量/重量的稀釋劑，所述稀釋劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或它們的組合。
18、本發(fā)明的另一方面提供了一種用于口服施用的片劑，其中所述片劑包含本文所述的藥物組合物。
19、本發(fā)明的另一方面提供了一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟：
20、(i)提供第一混合物，所述第一混合物包含：
21、(a)至少10％重量/重量的式i化合物，其中式i由以下表示：
22、或其藥學(xué)上可接受的鹽；
23、(b)至少40％重量/重量的微晶纖維素；
24、(c)至少10％重量/重量的預(yù)膠化淀粉；
25、(d)至少2％重量/重量的交聯(lián)羧甲基纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽；和
26、(e)至少0.75％重量/重量的硬脂酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；
27、(ii)使所述第一混合物經(jīng)受滾壓以產(chǎn)生壓實混合物；以及
28、(iii)使所述壓實混合物經(jīng)受壓縮力以產(chǎn)生壓縮藥物組合物。
29、本發(fā)明的另一方面提供了根據(jù)前述方法制備的藥物組合物。
30、本發(fā)明的另一方面提供了一種治療受試者的由nsd2介導(dǎo)的疾病或疾患的方法。所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所述的藥物組合物以治療疾病或疾患，如具體實施方式中進一步描述的。
31、本發(fā)明的另一方面提供了一種抑制含核set結(jié)構(gòu)域蛋白2(nsd2)的活性的方法。所述方法包括使nsd2與有效量的本文所述的藥物組合物接觸，如具體實施方式中進一步描述的。
1.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含至少50％重量/重量的微晶纖維素。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含45％重量/重量至65％重量/重量的微晶纖維素。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含50％重量/重量至56％重量/重量的微晶纖維素。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含52％重量/重量至54％重量/重量的微晶纖維素。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約53％重量/重量的微晶纖維素。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含至少15％重量/重量的預(yù)膠化淀粉。
8.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含至少20％重量/重量的預(yù)膠化淀粉。
9.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含15％重量/重量至25％重量/重量的預(yù)膠化淀粉。
10.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含18％重量/重量至22％重量/重量的預(yù)膠化淀粉。
11.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約20％重量/重量的預(yù)膠化淀粉。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含至少4％重量/重量的交聯(lián)羧甲基纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含3％重量/重量至5％重量/重量的交聯(lián)羧甲基纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約4％重量/重量的交聯(lián)羧甲基纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項所述的藥物組合物，其中所述交聯(lián)羧甲基纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含至少1％重量/重量的硬脂酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.如權(quán)利要求1至15中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含至少1.5％重量/重量的硬脂酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.如權(quán)利要求1至15中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含1％重量/重量至2％重量/重量的硬脂酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.如權(quán)利要求1至15中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約1.5％重量/重量的硬脂酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的藥物組合物，其中所述硬脂酸或其藥學(xué)上可接受的鹽是硬脂酸的堿土金屬鹽。
21.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的藥物組合物，其中所述硬脂酸或其藥學(xué)上可接受的鹽是硬脂酸鎂。
22.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含至少15％重量/重量的式i化合物。
23.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含至少20％重量/重量的式i化合物。
24.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含15％重量/重量至25％重量/重量的式i化合物。
25.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含18％重量/重量至24％重量/重量的式i化合物。
26.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含20％重量/重量至22％重量/重量的式i化合物。
27.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約21％重量/重量的式i化合物。
28.如權(quán)利要求1至27中任一項所述的藥物組合物，其中所述式i化合物為的酒石酸鹽。
29.如權(quán)利要求1至27中任一項所述的藥物組合物，其中所述式i化合物為的d-酒石酸鹽。
30.如權(quán)利要求1至27中任一項所述的藥物組合物，其中所述式i化合物為的l-酒石酸鹽。
31.如權(quán)利要求1至27中任一項所述的藥物組合物，其中所述式i化合物為的富馬酸鹽。
32.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：
33.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含19％重量/重量至23％重量/重量的所述式i化合物。
34.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含20％重量/重量至22％重量/重量的所述式i化合物。
35.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約21％重量/重量的所述式i化合物。
36.如權(quán)利要求32至35中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含52％重量/重量至55％重量/重量的微晶纖維素。
37.如權(quán)利要求32至35中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含53％重量/重量至54％重量/重量的微晶纖維素。
38.如權(quán)利要求32至35中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含53％重量/重量的微晶纖維素。
39.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：
40.如權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含潤滑劑。
41.如權(quán)利要求40所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
42.如權(quán)利要求40所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
43.如權(quán)利要求39至42中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含崩解劑。
44.如權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中所述崩解劑是堿金屬淀粉羥乙酸鹽、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽，或它們的組合。
45.如權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
46.如權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中所述崩解劑是堿金屬交聯(lián)羧甲基纖維素。
47.如權(quán)利要求39至46中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含粘合劑。
48.如權(quán)利要求47所述的藥物組合物，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或它們的組合。
49.如權(quán)利要求47所述的藥物組合物，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
50.如權(quán)利要求47所述的藥物組合物，其中所述粘合劑是羥丙基纖維素。
51.如權(quán)利要求39至50中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含水。
52.一種用于口服施用的片劑，所述片劑包含權(quán)利要求1至51中任一項所述的藥物組合物。
53.如權(quán)利要求52所述的片劑，其中所述片劑的硬度為至少7kp。
54.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟：
55.如權(quán)利要求54所述的方法，所述方法進一步包括以下步驟：
56.一種根據(jù)權(quán)利要求54或55所述的方法制備的藥物組合物。
57.一種用于治療由含核set結(jié)構(gòu)域蛋白2(nsd2)介導(dǎo)的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1至51或56中任一項所述的藥物組合物以治療所述疾病或疾患。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中由nsd2介導(dǎo)的所述疾病或疾患是癌癥。
59.如權(quán)利要求57所述的方法，其中由nsd2介導(dǎo)的所述疾病或疾患選自實體瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤和高血壓。
60.如權(quán)利要求57所述的方法，其中由nsd2介導(dǎo)的所述疾病或疾患是骨髓瘤。
61.如權(quán)利要求57所述的方法，其中由nsd2介導(dǎo)的所述疾病或疾患是乳腺癌、宮頸癌、皮膚癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、肝細(xì)胞癌、頭頸癌、周圍神經(jīng)鞘瘤、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤或肺動脈高壓。
62.如權(quán)利要求57所述的方法，其中由nsd2介導(dǎo)的所述疾病或疾患是急性淋巴細(xì)胞白血病、皮膚鱗狀細(xì)胞癌或套細(xì)胞淋巴瘤。
63.如權(quán)利要求57至62中任一項所述的方法，其中所述受試者是人類。
64.一種抑制含核set結(jié)構(gòu)域蛋白2(nsd2)的活性的方法，所述方法包括使nsd2與有效量的如權(quán)利要求1至51或56中任一項所述的藥物組合物接觸以抑制所述nsd2的活性。