本披露涉及脂質(zhì)組合物(特別是適用于藥物配制品的那些)以及包含此類脂質(zhì)組合物的預(yù)配制品。本披露另外涉及某些脂質(zhì)組合物在防止或減少脂質(zhì)藥物儲存期間長期存在的(long-lived)沉淀物的形成中的用途。

背景技術(shù)：

1、許多生物活性劑(包括藥品、營養(yǎng)素、維生素等)都有“功能窗口”。也就是說，在一個濃度范圍內(nèi)，可以觀察到這些藥劑提供某種生物作用。當身體適當部位中的濃度(例如，局部或如由血清濃度所證明的)降至一定水平以下時，則該藥劑不能產(chǎn)生有益作用。類似地，通常存在上限濃度水平，高于該濃度水平，通過增加濃度不能進一步獲益。在一些情況下，將濃度增加到特定水平以上會導致不希望的或甚至危險的作用。

2、一些生物活性劑具有長的生物半衰期和/或?qū)挼墓δ艽翱?，并且因此可以偶爾施用，卻可以在相當長的時段(例如，6小時至幾天)內(nèi)維持功能生物濃度。在其他情況下，清除率高和/或功能窗口窄，因此為了維持該窗口內(nèi)的生物濃度，需要定期的(或甚至連續(xù)的)少量劑量。當希望或需要非口服施用途徑(例如，腸胃外施用)時，這可能是特別困難的(因為自我施用可能很困難)，并因此導致不便和/或依從性差。在此類情況下，在需要活性的整個時段內(nèi)單次施用就能提供治療水平的活性劑將是有利的。

3、一些接受治療的患者通常需要將治療劑量維持相當長的時段和/或持續(xù)治療數(shù)月或數(shù)年。因此，允許在較長時段內(nèi)裝載和控釋較大劑量的貯庫系統(tǒng)(depot?system)將提供優(yōu)于常規(guī)遞送系統(tǒng)的顯著優(yōu)勢。

4、本披露的某些配制品在施用后產(chǎn)生非層狀液體結(jié)晶相。在生物活性劑的遞送中使用非層狀相結(jié)構(gòu)(諸如液體結(jié)晶相)現(xiàn)在是相對完善的。在wo?2005/117830中描述了一種高效的脂質(zhì)貯庫系統(tǒng)。然而，實現(xiàn)在某些方面具有改善性能的貯庫配制品仍有余地。

5、特別地，已經(jīng)觀察到，當某些基于脂質(zhì)的組合物(諸如在wo?2005/117830中描述的脂質(zhì)貯庫系統(tǒng))在冷藏條件下儲存后恢復(fù)到室溫時，可能會保持混濁的或“渾濁的”外觀。即使當預(yù)配制品在室溫下進行平衡后，仍存在該渾濁度。渾濁度在可注射藥物中是不希望的，并且出于監(jiān)管和/或安全原因可能會被禁止。如本文使用的，“渾濁度”用于指示溶液缺乏澄清度。這可能是由于液體或固體材料在溶液中的懸浮、沉淀、分離或其他原因。

6、渾濁度(包括藥物中的乳光和沉淀物的形成(需要很長時間才能重新溶解或保持不溶))可能意味著藥物更難以施用于受試者或在許多情況下將被禁止此類施用。由于一些活性劑必須在冷藏條件下儲存以防止該活性劑降解，因此這些長期存在的沉淀物的形成和/或渾濁度有可能限制活性劑的選擇，這些活性劑在實踐中可以作為此類基于脂質(zhì)的配制品的一部分施用。

7、因此，需要提供一種制備基于脂質(zhì)的配制品的方法，這些配制品已經(jīng)在冷藏條件下儲存并且可以被安全地施用于受試者，無渾濁度、乳光和/或沉淀物。

8、本發(fā)明人現(xiàn)已確定，在冷藏條件下儲存之后渾濁度和/或沉淀物形成減少的基于脂質(zhì)的配制品可以通過使用高純度的二?；视徒M合物(以制造規(guī)模)結(jié)合特定的玻璃注射器(其具有與基于脂質(zhì)的配制品接觸的內(nèi)表面并且不含硅油或甚至不含預(yù)施加的潤滑劑)制備配制品來提供。通過制備包含高純度的二?；视徒M合物(諸如二油酸甘油酯)的基于脂質(zhì)的配制品，并填充在不含硅油的玻璃注射器中，在冷藏條件下儲存隨后在室溫下平衡之后形成的沉淀物和乳光/渾濁度出人意料地減少，同時保持可注射性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、在第一方面，本披露提供了一種含有基于脂質(zhì)的預(yù)配制品的玻璃注射器或玻璃筒，其中該玻璃注射器或玻璃筒的至少內(nèi)表面與該基于脂質(zhì)的預(yù)配制品接觸并且所述內(nèi)表面不含預(yù)施加的硅酮潤滑劑，并且其中該基于脂質(zhì)的預(yù)配制品包含

2、a)20-80wt％的二?；视?，其脂肪酸組成物為至少98％油酸(18:1)，如根據(jù)歐洲藥典9.0的方法c，2.4.22(通過氣相色譜法測定脂肪酸的組成物)所確定的；

3、b)20-80wt％的磷脂；

4、c)1-30wt％的溶劑；

5、d)生物活性劑；

6、其中a)和b)占該基于脂質(zhì)的預(yù)配制品的總脂質(zhì)含量的至少94wt％，并且該基于脂質(zhì)的預(yù)配制品是在20℃下具有小于1000mpas的粘度的透明液體，并且在小于或等于10℃、諸如0℃-10℃、諸如2℃-8℃的溫度下儲存至少1個月隨后在室溫下平衡至少一小時的時段之后，基本上不含可見沉淀物，根據(jù)usp<790>所確定的。

7、在一方面，玻璃注射器或玻璃筒含有基于脂質(zhì)的預(yù)配制品，其中預(yù)配制品含有如下或由如下組成：不超過(nmt)6000個大于或等于10μm的顆粒(沉淀物和/或渾濁度)和/或nmt?600個大于或等于25μm的顆粒(沉淀物和/或渾濁度)，如通過usp<788>所確定的。

8、從第二方面來看，本披露提供了一種將壓縮在根據(jù)所附權(quán)利要求以及本文描述的實施例和方面所述的玻璃注射器或玻璃筒中的基于脂質(zhì)的預(yù)配制品施用于有需要的患者的方法，其中將含有該預(yù)配制品的玻璃注射器或玻璃筒在施用前維持在小于或等于10℃、諸如0℃-10℃、諸如2℃-8℃的溫度下，并且允許其在施用前在室溫下平衡。

9、從第三方面來看，本披露提供了二酰基甘油組合物在防止或減少在包含所述二?；视徒M合物和至少一種生物相容性有機溶劑的預(yù)配制品中長期存在的沉淀物的形成中的用途，該二酰基甘油組合物的脂肪酸組成物為至少98％油酸(18:1)，如根據(jù)歐洲藥典9.0的方法c，2.4.22(通過氣相色譜法測定脂肪酸的組成)所確定的。

10、從第四方面來看，本披露提供了一種方法，其用于防止或減少當預(yù)配制品在0℃至10℃、諸如2℃至8℃的溫度下儲存至少24小時、諸如至少1個月、諸如至少3個月、諸如至少6個月的時段時在所述預(yù)配制品中長期存在的沉淀物的形成，該預(yù)配制品包含：

11、(i)二?；视徒M合物；以及

12、(ii)至少一種生物相容性有機溶劑；

13、所述方法包括用根據(jù)第一方面的二?；视徒M合物形成所述預(yù)配制品。第四方面的實例是一種方法，其用于防止或減少當基于脂質(zhì)的預(yù)配制品在0℃至10℃、諸如2℃至8℃的溫度下儲存至少24小時、諸如至少1個月、諸如至少3個月、諸如至少6個月的時段時在所述預(yù)配制品中長期存在的沉淀物的形成，該基于脂質(zhì)的預(yù)配制品包含：

14、a)(i)20-80wt％的二?；视停渲舅峤M成物為至少98％油酸(18:1)，如根據(jù)歐洲藥典9.0的方法c，2.4.22(通過氣相色譜法測定脂肪酸的組成物)所確定的；

15、b)20-80wt％的磷脂；

16、c)1-30wt％的溶劑；

17、d)生物活性劑。

18、從第五方面來看，本披露提供了根據(jù)第一方面的預(yù)填充的玻璃注射器或玻璃筒，其預(yù)填充有基于脂質(zhì)的組合物并且包含具有內(nèi)表面的針筒，其中與該基于脂質(zhì)的組合物始終接觸的該針筒的內(nèi)表面部分基本上不含任何預(yù)施加的潤滑劑(即，不含硅油和任何其他預(yù)施加的潤滑劑)，其中基本上不含任何預(yù)施加的潤滑劑應(yīng)理解為在注射器的制造期間或制造后未添加潤滑劑，即，在用本文披露的基于脂質(zhì)的組合物填充所述注射器之前該內(nèi)表面基本上不含潤滑劑，例如硅油。合適的注射器的實例是可商購的，諸如由格雷斯海姆集團(gerresheimer)、肖特公司(schott)和bd公司(碧迪公司(becton,dickinson?andcompany))銷售的那些，例如，1ml玻璃注射器，條件是內(nèi)表面不含硅油或不含潤滑劑。

19、在另一方面，本披露提供了一種將包含在不含硅油的注射器中的根據(jù)本披露的預(yù)配制品施用于有需要的患者的方法，其中將含有該預(yù)配制品的該注射器維持在冷藏溫度(例如，在2℃與8℃之間)下直到施用前1h左右(例如，在施用前長達24個月)，并且允許其在施用前在室溫(15℃-25℃，例如，在25℃)下平衡1小時左右。

20、預(yù)配制品應(yīng)是透明液體，例如，在施用時無可見混濁度(渾濁度)。渾濁度可以按照usp<790>通過目視檢查來檢測。

21、在另一方面，本披露提供了根據(jù)第一方面的注射器，其中該預(yù)配制品的穩(wěn)定性為在2℃-8℃下儲存至少六個月、諸如至少12個月、諸如至少18個月。

22、在另一方面，本披露提供了根據(jù)第一方面的注射器，其中該注射器提供有塞子。實例是來自bd或west公司(west)的適用于本文描述的注射器(諸如1ml玻璃注射器)的可商購的塞子。

23、另外的方面和實施例在所附權(quán)利要求中提供。