本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
1、甲苯磺酸奧馬環(huán)素，化學(xué)名稱為(4s,4as,5ar,12as)-4,7-雙(二甲氨基)-9-(2,2-二甲基丙基氨甲基)-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲酰胺對甲苯磺酸鹽，是一款新型廣譜四環(huán)素衍生物——氨甲基環(huán)素類藥物，屬于四類藥物，通過多米諾化學(xué)修飾制備而成。通過核糖體結(jié)合抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，能抵抗四環(huán)素特異性獲得性耐藥機制，具有廣譜抗菌活性，包括許多革蘭陽性、革蘭陰性、厭氧以及非典型病原菌通過與微生物的30s核糖體亞基相結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素作為一種重要的抗菌藥物，已被廣泛應(yīng)用于治療多種感染性疾病，如社區(qū)獲得性細菌性肺炎(cabp)和急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(absssi)等。然而，現(xiàn)有的注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑在成分配比、凍干工藝以及復(fù)溶性能等方面仍存在諸多問題。
2、首先，關(guān)于注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑的成分配比研究相對較少。甲苯磺酸奧馬環(huán)素藥液通常由奧馬環(huán)素、稀釋劑、注射用水等組成，但各組分之間的最佳配比尚未得到廣泛而深入的研究。不恰當?shù)某煞峙浔瓤赡軐?dǎo)致藥物穩(wěn)定性下降，進而影響其療效和安全性。
3、其次，凍干過程中藥物機械結(jié)構(gòu)性能較差，增加了凍干難度。凍干是將藥液在低溫下冷凍，并在真空環(huán)境中使水分升華，從而得到干燥產(chǎn)品的過程。然而，現(xiàn)有的注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑在凍干過程中往往出現(xiàn)結(jié)構(gòu)松散、易碎等問題，這不僅影響了產(chǎn)品的外觀質(zhì)量，還可能降低其溶解速度和生物利用度。
4、此外，凍干穩(wěn)定性較差也是當前面臨的一大挑戰(zhàn)。凍干產(chǎn)品需要在長期儲存過程中保持其物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保療效和安全性。然而，現(xiàn)有的注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑在儲存過程中可能出現(xiàn)結(jié)晶、變色等問題，導(dǎo)致其穩(wěn)定性下降。
5、再者，復(fù)溶時間有待縮短，復(fù)溶之后藥液的穩(wěn)定性以及復(fù)溶效果也有待提高。復(fù)溶是將凍干產(chǎn)品重新溶解為藥液的過程，對于注射用藥劑來說至關(guān)重要。然而，現(xiàn)有的注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑在復(fù)溶過程中往往存在溶解速度慢、溶解不完全等問題，這不僅延長了操作時間，還可能影響藥物的療效和安全性。同時，復(fù)溶后的藥液穩(wěn)定性較差，容易出現(xiàn)沉淀、變色等現(xiàn)象，進一步限制了其臨床應(yīng)用。
6、綜上所述，現(xiàn)有的注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑在成分配比、凍干工藝、凍干穩(wěn)定性以及復(fù)溶性能等方面仍存在諸多問題，亟待開發(fā)一種新型的注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑及其制備方法，以解決上述問題，提高藥物的療效和安全性。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有的注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑在凍干工藝、凍干穩(wěn)定性以及復(fù)溶性能等方面仍存在諸多問題，目的在于提供一種注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑及其制備方法，解決了凍干工藝、凍干穩(wěn)定性以及復(fù)溶性能等問題。
2、本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：
3、第一方面，本發(fā)明提供一種注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑，包括如下重量份原料：
4、甲苯磺酸奧馬環(huán)素128～134份，
5、包合劑20～40份，
6、填充劑95～108份，
7、穩(wěn)定劑0.5～1.2份，
8、ph調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)ph值至4.8～4.9，
9、潤濕劑0.05～0.12份，
10、溶劑390～715份。
11、作為一種可能的設(shè)計，上述包合劑包括磺丁基醚-β-環(huán)糊精；
12、所述填充劑包括甘露醇、海藻糖和泊洛沙姆188；
13、所述穩(wěn)定劑包括l-甲硫氨酸；
14、所述ph調(diào)節(jié)劑包括枸櫞酸、檸檬酸、檸檬酸鈉或磷酸氫二鈉；
15、所述潤濕劑包括聚山梨酯80；
16、所述溶劑包括注射用水。
17、作為一種可能的設(shè)計，上述甘露醇、海藻糖和泊洛沙姆188的重量比為(15～18)：(6～9)：1
18、作為一種可能的設(shè)計，上述注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑d50粒徑為185～250nm。
19、第二方面，本發(fā)明提供一種注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑的制備方法，包括如下步驟：
20、將包合劑溶于純化水中，將甲苯磺酸奧馬環(huán)素溶于無水乙醇，通過超聲溶解，將甲苯磺酸奧馬環(huán)素乙醇溶液滴加入包合劑中，攪拌溶解得到混合液，過濾后取續(xù)濾液，將續(xù)濾液冷凍干燥得到甲苯磺酸奧馬環(huán)素包合物；
21、向70％～90％重量份的溶劑中加入填充劑、穩(wěn)定劑和潤濕劑混合均勻，再加入甲苯磺酸奧馬環(huán)素包合物，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值至4.8～4.9，補加余量溶劑，過濾得到甲苯磺酸奧馬環(huán)素溶液；
22、將甲苯磺酸奧馬環(huán)素溶液經(jīng)過梯度凍干后，得到注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素制劑。通過梯度凍干工藝確保制劑以無定形態(tài)存在，避免相分離。
23、作為一種可能的設(shè)計，上述攪拌具體是將甲苯磺酸奧馬環(huán)素乙醇溶液滴加入包合劑磁力攪拌20～40min后靜置2～3h，得到混合液。
24、作為一種可能的設(shè)計，上述混合液在過濾前還在6000～7000r/min轉(zhuǎn)速下離心5～10min。
25、作為一種可能的設(shè)計，上述續(xù)濾液先冷藏處理，再進行預(yù)凍，最后經(jīng)過冷凍干燥和粉碎后得到粒徑為185～250nm的甲苯磺酸奧馬環(huán)素包合物。
26、作為一種可能的設(shè)計，上述續(xù)濾液于3～5℃下冷藏3～4h，再在-75～85℃預(yù)凍4～5h，再冷凍干燥，粉碎后，得到粒徑為185～250nm的甲苯磺酸奧馬環(huán)素包合物。
27、作為一種可能的設(shè)計，上述梯度凍干包括如下步驟：
28、一次降溫：將甲苯磺酸奧馬環(huán)素溶液以1～1.5℃/min的降溫速率降溫至-5～-10℃，保持0.5～1h；
29、二次降溫：以0.3～0.6℃/min的降溫速率降溫至-40～-50℃，預(yù)凍1.5～2.5h；
30、一次升溫：以0.3～0.6℃/min的升溫速率升溫至-30～-20℃，繼續(xù)冷凍2～3h；
31、一次干燥：在45～50pa、-25～-15℃下真空干燥8～10h；
32、二次干燥：先以0.3～0.6℃/min的升溫數(shù)量升溫至-10～0℃，在25～35pa下干燥8.5～12.5h；再以0.1～0.4℃/min的升溫數(shù)量升溫至20～30℃，在8～15pa下干燥2.5～3.5h。
33、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點和有益效果：
34、本發(fā)明通過將包合劑對奧馬環(huán)素包合，提高其溶解度和穩(wěn)定性，防止藥物在儲存過程中結(jié)晶變色，還可以防止在注射液中聚集；再借助填充劑為其提供剛性梯度孔隙結(jié)構(gòu)，保證凍干過程中其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，后續(xù)易于復(fù)溶，此外復(fù)溶時填充劑中的泊洛沙姆188與包合劑形成復(fù)合膠束，通過空間位阻抑制藥物再聚集，從而提高制劑的穩(wěn)定性；并通過潤濕劑提高復(fù)溶時的溶解性，加快溶解速度。綜合作用使得制劑凍干結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性高、復(fù)溶速度快、生物利用度高和藥物穩(wěn)定性高。