本發(fā)明是有關(guān)適用藥劑配方的、新的和有用的抗發(fā)炎的含水組合物。特別是有關(guān)一種新穎的吡氧噻嗪水溶液，它含有右旋-（-）-И-甲基葡萄胺，對治療用的藥劑有實(shí)用價值。
根據(jù)J.G.Lombardino申請的美國專利3，591，584所述，吡氧噻嗪、即4-羥基-2-甲基-И-（2-吡啶基）-2氫-1，2-苯并噻唑-3-羧化酰胺1，1-二氧化物，是一種已知的非甾族的、抗發(fā)炎試劑。吡氧噻嗪以膠囊封裝的形式在世界范圍內(nèi)廣泛出售，人們已意識到它是一種有效的長效藥品，當(dāng)一天口服一次藥劑時能確保一種有效的吡氧噻嗪血平。但是，有時需要以一種腸道外的注射物形式給藥，這常常要產(chǎn)生一些問題，特別是由于吡氧噻嗪僅少量地溶于水，不容易使之單獨(dú)成為溶液的狀態(tài)。
由西德公開專利3，217，315A1容易看出，由于這一原因至今只能將各種氧噻嗪衍生物（含有吡氧噻嗪的一種）以口服的形式給藥。由該出版物亦可知道，經(jīng)過和等克分子當(dāng)量的И-甲基-右旋-葡萄胺生成鹽，吡氧噻嗪的溶解性可（稍微）地得到改善（美國專利4，233，299也講到了某些其它的氧噻嗪衍生物的一種反應(yīng)）。而且，對于氧噻嗪溶液本身還存在著另一嚴(yán)重的問題，即它的物理不穩(wěn)定性，即便這種化合物或它們的鹽類溶于某一適宜的溶劑中，該溶液經(jīng)一短暫的時間后傾向于沉淀析出其活性組份。西德公開專利說明書3，217，315A1中提出了一種解決這一問題的溶液，它包含了對于生成有機(jī)鹽已知的1∶1的化學(xué)計(jì)算的堿量的增加，如果需要的話，也可添加藥用時可接受的，能與水任意混溶的有機(jī)溶劑。這樣，就可能獲得高濃度的吡氧噻嗪溶液，例如按重量計(jì)可高達(dá)30%，即便經(jīng)長期貯存之后仍能保持穩(wěn)定，特別是使用И-甲基-右旋-葡萄胺作為堿時不會出現(xiàn)活性組份分離的現(xiàn)象。相應(yīng)地，西德公開專利說明書3，217，315A1透露了含有吡氧噻嗪的藥物制劑，其特征在于也含有一定量的有機(jī)堿，相對于吡氧噻嗪，其量大于一克分子，另一特征是И-甲基-右旋-葡萄胺優(yōu)先使用的堿。
本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)吡氧噻嗪溶液，特別是它的稀水溶液表現(xiàn)出化學(xué)的不穩(wěn)定性，即吡氧噻嗪易于水解和/或氧化而被分解，估計(jì)其分解產(chǎn)物為2-氨基-吡啶。另外，在這些相同的條件下吡氧噻嗪甚至?xí)l(fā)現(xiàn)類似吡啶的氣味。因此，雖然申請人已發(fā)現(xiàn)了使用適宜的混合溶劑（有機(jī)的和含水的混合溶劑）以及為了克服吡氧噻嗪的溶解性問題而適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)PH值，就可能制得適于注射的吡氧噻嗪溶液，但依然存在著該溶液的化學(xué)不穩(wěn)定性，這就產(chǎn)生了新的困難。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)在溶液中加入少量的，低于化學(xué)計(jì)算量的右旋-（-）-И-甲基葡萄胺可首次獲得了穩(wěn)定的吡氧噻嗪水流液，即添加低于化學(xué)計(jì)算量的D-（-）-И-甲基葡萄胺（這里指低于已知的等克分子量）可相當(dāng)大地改善了吡氧噻嗪的化學(xué)穩(wěn)定性。而且還發(fā)現(xiàn)到如果溶液中使用適宜的緩沖劑使溶液的PH值保持在8-9的話，吡氧噻嗪可任意地溶于有機(jī)的一含水的溶劑中。
所以，現(xiàn)在可以使用如下的方法首次提供穩(wěn)定的吡氧噻嗪水溶液，即使用一種新穎的藥劑組合物，它包含有吡氧噻嗪和低于化學(xué)計(jì)算量的右旋-（-）-И-甲基-葡萄胺在含水的有機(jī)混合溶劑中的溶液，該溶液的PH值范圍大約為8到9。與原先的吡氧噻嗪溶液（即不含有右旋-（-）-И-甲基葡萄胺組分的溶液）在相同的PH值范圍內(nèi)的技術(shù)相比較，這一特殊的溶液具有相當(dāng)大的穩(wěn)定性，而且對于腸胃外注射是有耐藥性的。其結(jié)果，它特別適用于制作腸胃外的注射劑，并常制成注射溶液。
需要特別指出的是現(xiàn)在可以使用如下的方法首次提供穩(wěn)定可注射的吡氧噻嗪水溶液，即使用一種新穎的藥劑組合物，它包含有吡氧噻嗪和右旋-（-）-И-甲基葡萄胺在含水有機(jī)溶劑體系中的稀溶液，其中每克分子的吡氧噻嗪添加約0.2-0.9克分子的右旋-（-）-И-甲基葡萄胺，該溶液的PH范圍大約為8到9。
根據(jù)本發(fā)明的更加詳細(xì)的考慮，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有大約40%到60%的水（按體積計(jì)）的有機(jī)溶劑和水的混合物特別適合于用作可注射溶液的溶劑相。其中所用的有機(jī)溶劑為通常用于可注射溶液的常用的溶劑，它必須是能和水混溶的，在生理上是可接受的。典型的溶劑包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甲基甲酰胺和二乙基甲酰胺等。丙二醇（即1，2-丙二醇）和乙醇的混合物特別優(yōu)先選用，用時優(yōu)先選用的有機(jī)溶劑混合物是大約30%-50%（按體積計(jì)）丙二醇和大約5%-15%的乙醇（按體積計(jì)）。對于本發(fā)明的可注射溶液的最優(yōu)先選用的溶劑（即整個的含水有機(jī)溶劑）是由大約40%（體積）的丙二醇，約10%（體積）的乙醇和大約50%（體積）的水所組成的。
在這樣的一種混合溶劑和在PH值為8的條件下吡氧噻嗪的溶解度是能夠容易地超過所需的濃度的，對于本發(fā)明的可注射水溶液通常規(guī)定的最高限約為8%。然而這種高溶解性通常以溶液中有適宜的緩沖劑并能在很狹窄的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)PH值為先決條件的。不然的話，即便PH值略微偏離而接近PH7，就會產(chǎn)生溶解度的相當(dāng)大幅度降低，甚至還會出現(xiàn)一定數(shù)量的結(jié)晶現(xiàn)象。為此，首先需要借助苛性堿溶液將吡氧噻嗪溶解，然后使之與磷酸鹽緩沖劑混合以便將吡氧噻嗪溶液的PH值范圍調(diào)節(jié)在大約PH8-9之間。一般說來，本發(fā)明的可注射水溶液總的含吡氧噻嗪的濃度約為1%-8%（以重量計(jì)并基于總的溶液的含量），而優(yōu)先選用濃度通常約為2%-4%（同樣亦基于總的溶液含量）。如前所述，右旋-（-）-И-甲基葡萄胺組分總是以少于化學(xué)計(jì)算量與吡氧噻嗪共存的，一般每克分子的吡氧噻嗪添加約0.2-0.9克分子的右旋-（-）-И-甲基葡萄胺，優(yōu)先選用的范圍為每克分子吡氧噻嗪含有0.5-0.9的右旋-（-）-И-甲基葡萄胺。
本發(fā)明的可注射水溶液的物理穩(wěn)定性由challenge試驗(yàn)來確定（波動范圍在5°-25℃之間），由此可以發(fā)現(xiàn)該溶液經(jīng)過相當(dāng)長的時間間隔仍是物理穩(wěn)定的，甚至在冰箱中（Ca、6℃）首次貯存十二個月之后并沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)晶的現(xiàn)象。與此相應(yīng)的不含有低于化學(xué)計(jì)算量的右旋-（-）-И-甲基葡萄胺組分的吡氧噻嗪水溶液也具有這同等積度的物理穩(wěn)定性，但是未能顯示出同等程度的化學(xué)穩(wěn)定，這一點(diǎn)以后還會出現(xiàn)并作更詳細(xì)的闡述。
本發(fā)明的可注射水溶液的化學(xué)穩(wěn)定性由下述的比較試驗(yàn)來確定。在這些試驗(yàn)中，針?biāo)幑苎b滿了吡氧噻嗪可注射溶液。溶劑含有40%（體積）的丙二醇、10%（體積）的乙醇、50%（體積）的水，在每毫升上述的溶劑中溶解了20毫克的吡氧噻嗪。一種情況是可注射溶液中未添加右旋-（-）-И-甲基葡萄胺，另一種情況是每克分子吡氧噻嗪添加0.9克分子右旋-（-）-И-甲基葡萄胺的可注射溶液進(jìn)行試驗(yàn)。然后，將這些針?biāo)幑芊謩e在50℃和75℃下貯存，在不同的貯存時間間隔內(nèi)測定可注射溶液的2-胺基吡啶含量及其氣味。這樣，便得到了如下列表格中所示的試驗(yàn)結(jié)果。
表1
在不添加右旋-（-）-И-甲基葡萄胺
的針?biāo)幑埽械?-胺基吡啶的含量
溫度貯存的周數(shù)
3612
50℃0.57%0.67%0.9%12周后仍可
發(fā)現(xiàn)存在63%
25℃2.31%7.57%10.5%的吡氧噻嗪
＊當(dāng)打開針?biāo)幑軙r可檢驗(yàn)吡啶的氣味。
表2
在添加右旋-（-）-И-甲基葡萄胺
的針?biāo)幑埽械?-胺基吡啶的含量
溫度貯存的周數(shù)
3612
50℃0.01%0.0%0.0%12周后仍可
發(fā)現(xiàn)存在86%
75℃0.66%2.66%4.0%的吡氧噻嗪
＊當(dāng)打開針?biāo)幑軙r可檢驗(yàn)吡啶的氣味
由以上所例舉的數(shù)據(jù)可清楚地看出，在含有右旋-（-）-И-甲基葡萄胺的針?biāo)幑軆?nèi)的藥劑從化學(xué)角度來看要比不含有該特殊組份的針管內(nèi)的藥劑要穩(wěn)定得多。進(jìn)一步的試驗(yàn)也可表明穩(wěn)定的針?biāo)幑芸梢栽?20℃下消毒20分鐘?？傊@些比較試驗(yàn)表明了，為了改善吡氧噻嗪水溶液的化學(xué)穩(wěn)定，在其中添加少量的右旋-（-）-И-甲基葡萄胺具有顯著的效果。
因此，本發(fā)明特別優(yōu)先選用的組合物包括一種吡氧噻嗪的穩(wěn)定可注射的水溶液，它是由下列組分組成的：（A）作為一種溶劑，其中含有大約30%-50%（體積）的丙二醇，大約5%-15%（體積）的乙醇和大約40%-60%（體積）的水（基于總的溶劑量的百分含量），所說的水的含量必須補(bǔ)足到使溶劑總量為100%，以及（B）作為基本的活性組分，其中含有大約1%-8%（按重量計(jì)）的吡氧噻嗪，（基于溶液總量的百分含量），同時還含有每克分子吡氧噻嗪添加大約0.2-0.9克分子的右旋-（-）-И-甲基葡萄胺，所說的溶液的PH值范圍大約在8-9之間。
實(shí)施例1
一種穩(wěn)定可注射的吡氧噻嗪水溶液由下列的物料以及下述指出的形式結(jié)合在一起而制得：克
吡氧噻嗪20.0
一水磷酸二氫鈉2.5
右旋-（-）-И-甲基葡萄胺10.0
丙二醇400.0
乙醇100.0
氫氧化鈉1.0
其余的水補(bǔ)足至1升
先稱量剩余部分的水400毫升，然后在恒定的攪拌下，加入一水磷酸二氫鈉和右旋-（-）-И-甲基葡萄胺。隨后加入丙二醇和乙醇，并連續(xù)攪拌直至成為水溶液。這時，因連續(xù)的攪拌吡氧噻嗪溶解于生成的含水有機(jī)溶液中，隨后借助于苛性堿溶液將PH值調(diào)節(jié)到PH8。最后將生成的溶液倒入容量瓶中，并加入剩余部分的水使溶液的總?cè)莘e達(dá)到1升。
用這種方法獲得的吡氧噻嗪溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，通過適宜的過濾器進(jìn)行過濾而除去病菌，并隨即裝入針?biāo)幑苤校藗円呀?jīng)發(fā)現(xiàn)這種特殊的溶液適用于所有形式的腸胃外注射劑。在溶液的配制過程和封裝入針?biāo)幑軙r，可以使用氮?dú)鈦砀郊映錃狻?/p>
實(shí)施例2
一種穩(wěn)定可注射的吡氧噻嗪水溶液由下列的物料以及下述指出的形式結(jié)合在一起而制得：克
吡氧噻嗪20.0
一水磷酸二氫鈉2.5
右旋-（-）-И-甲基葡萄胺10.0
丙二醇400.0
乙醇100.0
氫氧化鈉1.0
其余的水補(bǔ)足至1升
先稱量剩余部分的水400毫升，然后在恒定的攪拌下，加入一水磷酸二氫鈉和右旋-（-）-И-甲基葡萄胺。隨后加入丙二醇和乙醇，并連續(xù)攪拌直至成為水溶液。這時，因連續(xù)的攪拌，吡氧噻嗪溶解于生成的含水有機(jī)溶液中，隨后借助于苛性堿溶液將PH值調(diào)節(jié)到PH8。最后將生成的溶液倒入容量瓶中，并加入剩余部分的水使溶液的總?cè)莘e達(dá)到1升。
用這種方法狹得的吡氧噻嗪溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，通過適宜的過濾器進(jìn)行過濾而除去病菌，并隨即裝入針?biāo)幑苤?。人們已?jīng)發(fā)現(xiàn)這種特殊的溶液適用于所有形式的胃腸外注射劑。在溶液的配制過程和封裝入針?biāo)幑軙r，可以使用氮?dú)鈦砀郊映錃狻?/p>