本公開涉及殼聚糖材料的流態(tài)化、可流動、液體、止血的分散體(或者顆粒分散體、分散的顆粒、懸浮液、懸浮的顆?；蝾w粒懸浮物)。本公開的分散體提供了通過微創(chuàng)技術在體內準確遞送安全有效控制量的組織粘附的抗溶解的殼聚糖材料的能力。本發(fā)明的可流動殼聚糖材料能夠快速粘附到粘膜和不同組織表面，原地停留，并在不適宜的、內部的、生物濕組織環(huán)境下保持粘附，以保持和提供長時間的止血、保護、抗菌和傷口愈合功效，在所述環(huán)境中目前沒有其它可流動裝置或材料表現(xiàn)出類似的持久性和功效。用于體內的不依賴于止血機械壓迫作用模式的可流動、液體止血劑限于兩種類型的止血劑：(1)組織封閉止血劑；和(2)分散顆粒止血劑(可選地分散止血劑或液體分散止血劑)?？闪鲃拥慕M織封閉止血劑構成了連續(xù)的液體粘附性組合物(>98％w/w)，該組合物旨在通過非生物機械過程直接粘附到損傷部位并促進傷口的愈合。組織封閉止血劑通常禁止直接用于活動性出血傷口上。因為組織密封劑是無孔隙的連續(xù)相粘附性材料，所以它們的作用方式容易因干擾粘附過程的液體(包括血液)的存在而受損。組織封閉止血劑不能有效地使血液凝結，因為它們對血液呈現(xiàn)低的比表面積。如果組織封閉止血劑不能完全封閉傷口，它們會很快失效。相反，可流動、液體的分散顆粒止血劑由連續(xù)的稀釋劑載流體(<95％w/w)相和分散的離散(顆粒)相(≥5％w/w)組成，具有糊狀但可流動的稠度。由低粘度稀釋劑和分散的固體或半固體顆粒組成的分散顆粒止血劑理想地具有互連的多孔結構，所述多孔結構使止血劑能夠向血液提供高比表面積。在科學和專利文獻中幾乎沒有關于可流動、液體的分散顆粒止血劑的信息，除了它們通常由微米尺寸的固體、半固體交聯(lián)的明膠顆粒組成，該顆粒以≥5％w/w分散在載體水或鹽溶液中。將促凝的生物活性凝血酶加入明膠顆粒分散體中，以提供快速促凝明膠顆粒的高比表面積。surgiflo(ethicon)和floseal(baxter)是基于凝血酶的生物可流動液體分散止血劑的商購可得實例。生物可流動液體分散止血劑是那些包括一種或多種通過活性治療性化學途徑諸如凝血酶或纖維蛋白原促進血凝塊形成的活性治療性生物衍生劑。通過在兩個相連的注射器中將干粉成分與載液和凝血酶混合，在護理點將surgiflo和floseal以5ml或10ml尺寸均勻混合成它們的液體分散體。在生物可流動液體分散止血劑中，在止血劑顆粒之間的血液流動導致血液與顆粒接觸的高比表面積，并在富含生物藥物的環(huán)境中快速形成凝塊。作為基本上被動的親水性材料，生物流態(tài)化顆粒止血劑的交聯(lián)明膠顆粒提供機械支撐、在液體稀釋劑存在下的部分溶脹和生物活性止血藥物的吸附。生物液體分散止血劑可以直接應用于活動性出血傷口，以實現(xiàn)快速的緊急出血控制。使用生物液體分散止血劑的一些問題包括：(i)它們的止血功效依賴于昂貴、具有有限保存期的生物藥物凝血酶或包括纖維蛋白原在內的其它生物藥物的使用，并且已知其使用會導致一些患者的免疫反應；(ii)生物液體分散止血劑不能有效地應用于在必須延長組織與表面的粘附時間(>6小時)的情況下(諸如在胃腸道中、在膀胱中和在切除的前列腺中倒置)控制出血，iii)已經(jīng)報道了使用生物液體分散止血劑會形成不利的疤痕。文獻中或通過目前可用的止血產(chǎn)品沒有解決非生物的、組織粘附的、流體類型的、液體分散的止血劑，該止血劑用于直接施用于活動性出血傷口并用于在一般和困難環(huán)境中長時間施用(>6小時)以控制中度至重度出血。本文描述的組合物和方法試圖解決這些缺陷。作用模式依賴于組織粘附和生物活性材料在體內的安全、可靠和有效遞送的非生物、液體分散材料組合物的制備仍然是個主要問題。非生物組合物不包括一種或多種通過活性治療化學途徑(例如凝血酶或纖維蛋白原)促進血凝塊形成的活性治療性生物衍生劑。在使用中，所述非生物、液體分散止血材料意圖在生物流體諸如胃液、血液、膽汁和尿存在的情況下保持完整至少12小時的一段時間，并且能夠在超過12小時的一段時間內保持粘附于包括胃腸道粘膜和血管系統(tǒng)的內部彈性層在內的組織，同時促進局部止血和傷口愈合，降低結疤的風險。滿足這些苛刻要求的本發(fā)明的非生物、液體分散止血材料是回轉半徑在10至350微米范圍內的顆粒分散體。本發(fā)明的分散顆粒由包含生物活性殼聚糖材料的組合物形成，所述生物活性殼聚糖材料局部止血而沒有遠端栓塞或血栓的風險，并且促進正常愈合而沒有結疤的風險。生物活性殼聚糖在體內具有許多應用，不限于藥物遞送、止血、傷口愈合、組織再生和經(jīng)動脈栓塞治療。“生物活性”材料是具有非藥物或治療劑活性的材料，因此不受與活性藥物或生物治療劑相同的管制。生物活性可能相關于不溶性材料表面(通常是聚合材料)與細胞環(huán)境的相互作用，并對細胞環(huán)境產(chǎn)生可測量的改變或改造。目前用于身體上或體內的殼聚糖材料和殼聚糖材料的組合物的應用受到限制，因為它們不能抵抗在惡劣環(huán)境諸如胃和膀胱中的溶解和快速損失，并且它們不能通過其對組織的粘附而保持原位。作為殼聚糖材料中這種限制的實例，subramanian等人2022[1]中的表4詳細描述了商業(yè)上用于在胃中需要粘膜粘附和溶解抗性的治療應用的基于殼聚糖的材料的缺乏。除了提供控制全身和局部出血的最后手段止血溶液外，還沒有公認的用于膀胱和泌尿道的止血療法。在經(jīng)尿道前列腺切除(turp)后仍然是最頻繁的不良事件的長時間滲出性出血仍然依賴于應用長達72小時的疼痛的1959foley球囊導管牽引的使用。液體分散止血材料遞送具有優(yōu)于其它遞送方式諸如氣體遞送方式的有利方面。與液體攜帶的顆粒分散體不同，氣體攜帶的顆粒分散體在輸送時必須是干的，并且具有許多輸送問題，包括i)來自加壓流的速度和動量的損傷組織的風險；ii)如果被弄濕，會阻塞輸送導管內腔末端；iii)輸送時體內不希望的氣體膨脹；iv)由懸浮顆粒混濁造成的損傷部位的可視性長期損失；iv)不能將發(fā)散的霧化粒子流局部輸送到損傷部位；v)由于靶向性差和失去可視性而導致的高達100倍的止血劑所需劑量；vi)將霧化的氣載顆粒輸送到不希望的位置，諸如內窺鏡的鉸接關節(jié)，所述不希望的位置隨后會卡住并且可能使在向后彎曲的位置中移除內窺鏡成為嚴重的不利事件；和vi)由于遞送的顆粒干燥而缺乏立即的粘附/內聚性(在它們粘附在一起并附著至傷口表面之前，干顆粒需要被潤濕)。這種干燥和最初的不良粘附導致局部遞送的物質從目標區(qū)域遷離，進一步加劇了止血劑充分遞送的問題。本公開涉及能夠在困難的濕組織環(huán)境中有效應用的可流動的、液體的、分散的、抗溶解的、組織粘附的、持久粘附性的殼聚糖止血材料的領域。胃的高度消化性濕環(huán)境以及膀胱和尿道的尿液飽和環(huán)境是典型的困難的濕組織環(huán)境。本發(fā)明的可流動殼聚糖材料系統(tǒng)和方法優(yōu)選包含兒茶酚改性的殼聚糖及其用途。

背景技術：

1、在血管化器官和組織(包括但不限于心臟、肝臟、胰腺、胃、腸、結腸、前列腺、扁桃體、耳、鼻、喉和腦)的許多外科手術中，所述血管化器官和組織通常在損傷后和在整個傷口愈合過程中持續(xù)出血。除非施用標準止血，否則最初的損傷可能持續(xù)出血數(shù)天，并且出血也可能在以后復發(fā)。手術后出血處理的初始止血護理標準因手術類型而異。結扎、紗布填塞、生物敷料、燒灼術和繃帶可用來局部解決這個問題。在持續(xù)出血的情況下，填塞可應用長達24小時。如果保守治療期后出血無法控制，患者可能必須立即返回外科病房，通過開放手術或內鏡手術止血。盡管在使用先進敷料控制出血方面已經(jīng)取得了進展，但是這些進展中沒有一個在獨特的外科條件下已被轉化為可靠的治療選擇，在所述手術條件下，遞送、組織粘附和連續(xù)出血與其它生物流體顧慮相混合是非常具有挑戰(zhàn)性的。在所有情況下快速控制出血是非常需要的。

2、由于以顯著降低的風險(與開放式手術相比)進入身體區(qū)域的能力，具有較低的發(fā)病率、較低的醫(yī)院成本和較低的患者不適，微創(chuàng)手術程序正成為介入性進入的優(yōu)選手段。先進的生物材料在解決當前的限制和使得能夠提高安全性、可靠性以及增加微創(chuàng)手術的實踐和應用方面處于最前沿。目前微創(chuàng)手術實踐中的限制包括出血(尤其是大出血)的控制、精細軟組織部位的無縫閉合、愈合的局部促進、病理狀況的局部治療以及通過錨定或粘附到手術/介入部位的局部放置。最近，微創(chuàng)介入被用于解決包括血管畸形、動脈瘤和血管腫瘤在內的血管發(fā)病機制。解決血管畸形、動脈瘤和血管腫瘤的優(yōu)選方法是使用經(jīng)動脈栓塞療法來閉塞異常血管。經(jīng)動脈栓塞療法包括局部遞送閉塞裝置，諸如支架或材料卷或錨定的生物材料，其在延長的時間內保持在原位，以促進局部凝塊的形成，隨后永久封閉血管。

3、一種局部施用和遞送的生物相容性組織粘附的殼聚糖材料，其在長時間內保持完整，促進局部凝塊形成而沒有遠端栓塞的風險，以及促進正常組織愈合而降低瘢痕形成的風險，呈現(xiàn)出將使得外科手術實踐能夠獲得重大發(fā)展的先進材料屬性。

4、此外，長時間出血及其相關的死亡率和發(fā)病率風險仍然是胃腸(gi)道的一個嚴重問題。需要能夠為上消化道出血(ugib)和下消化道出血(lgib)的消化道出血(gib)提供快速出血控制的技術和裝置。目前經(jīng)尿道前列腺切除術(turp)中及術后的出血控制依賴于用于小血管動脈出血的燒灼術和球囊壓力的應用來解決靜脈滲血。膀胱頸和前列腺都是高度血管化的組織，在損傷后和傷口愈合過程中經(jīng)常持續(xù)出血。最初的損傷部位可能持續(xù)出血數(shù)天，除非進行標準止血，并且出血也可能在turp術后第一周或第二周當前列腺腔的痂脫落時復發(fā)。目前用于治療turp后出血的標準初始止血是用球囊導管進行手動牽引，然后用鹽水進行連續(xù)膀胱沖洗。通常，在持續(xù)出血的情況下，球囊壓力可以應用長達24小時。如果保守治療期后出血無法控制，患者可能必須立即返回外科病房，通過開放手術或內鏡手術止血。

5、盡管在使用用于gib或turp出血控制之外應用的先進敷料來控制出血方面已經(jīng)取得了進展，無一使用殼聚糖材料[1]的進展被轉化用于胃腸道或膀胱，尤其是上胃腸道和前列腺的獨特條件，其中遞送、粘附、酶活性、持續(xù)滲出性出血、酸度和與尿液的相關考慮是非常具有挑戰(zhàn)性的。turp、開放式前列腺切除術和膀胱切除術中的快速出血控制是非常需要的。

6、消化道出血(gib)是急診部常見的。根據(jù)美國衛(wèi)生與公眾服務部，從2000年至2014年，每年有平均超過350,000例消化道大出血患者出院。在美國，2010年因gib造成的直接醫(yī)院費用超過11億美元[2]。上gib(ugib)被定義為接近treitz韌帶的胃腸道出血，比下gib(lgib)更常見約五倍[3]。急性ugib是潛在威脅生命的緊急情況，有必要及時評估、復蘇和適當?shù)尼t(yī)療和內鏡處理。盡管西方國家最近在gib治療方面取得了進展，但急性ugib的死亡率并沒有顯著改善，仍然高達10-14％[4,5]。gib后死亡的主要原因是繼發(fā)于心肺并發(fā)癥的死亡，考慮到此類患者的合并癥負擔，這并不令人驚訝；據(jù)報道，由于無法控制的大出血而導致的死亡介于病例的20％與25％之間[6,7]。雖然幾乎不能緊急糾正合并癥，但是更有效和快速的出血控制將使ugib相關發(fā)病率和死亡率的發(fā)生率顯著降低?？傊?，急性ugib最常見的原因是消化性潰瘍、胃食管靜脈曲張、mallory-weiss撕裂和侵蝕性食管胃炎[8]。非靜脈曲張性上消化道出血(nvugib)涵蓋除食管或胃靜脈曲張出血外的所有ugib原因。由于質子泵抑制劑的開發(fā)和利用以及在個體患者中幽門螺桿菌(helicobacter?pylori)的鑒定、治療和根除，消化性潰瘍疾病的發(fā)病率已經(jīng)降低[9]。盡管消化性潰瘍發(fā)病率降低，但nvugib患者中的死亡率為3％至4％[10]。雖然很少危及生命，但胃的惡性腫瘤可導致具有彌漫性出血的易碎組織，彌漫性出血很難用常規(guī)物理止血方法(夾具、繃帶、結扎)或燒灼來解決[11]。

7、目前對急性ugib患者的內鏡治療包括熱療(例如，雙極電凝、熱探子止血術(heater?probe)、單極電凝、氬等離子體凝固術和激光)、注射(腎上腺素、硬化劑(例如，無水乙醇、聚多卡醇和乙醇胺))、凝血酶或纖維蛋白膠(凝血酶加纖維蛋白原)和夾具[12,13]。

8、總之，大多數(shù)消化性潰瘍出血患者的止血是通過結合上述內鏡治療方式實現(xiàn)的。然而，仍有一部分患者，大約5％，其中內鏡治療不足以止血，因此需要介入放射學或外科手術干預[14,15]。

9、內鏡治療由于多種原因會失敗，所述原因包括由于主動搏動性出血導致的病變可視性差、內鏡下病變的解剖定位困難、利用現(xiàn)有工具進行最大限度的治療以及嚴重的凝血障礙。三種不同的氣體推進的、氣體分散的、基于噴霧的止血粉末裝置endoclot[16]、hemospray[17-21]和nexpowder[18,22,23]已被開發(fā)來幫助控制nvugib。hemospray于2018年在美國獲準銷售，盡管證明了提高的控制急性上消化道大出血的能力已經(jīng)不能改善再出血的發(fā)生率[20]。在中等至高流量的出血情況下，粘性差的液體或顆粒容易從傷口沖走。這種將足夠松散的止血材料遞送到中等到高流量的出血損傷附近以實現(xiàn)止血的問題會導致過度的材料施加，從而導致諸如內窺鏡滯留的不良事件的后果[21]。

10、良性前列腺增生(bph)和前列腺癌是老年男性中通過手術介入治療的兩種最常見的泌尿系統(tǒng)疾病。估計50％的男性在50歲時有bph的組織學證據(jù)，并且75％被認為在80歲時有這樣的證據(jù)。在40-50％的這些患者中，bph變得臨床上顯著。盡管由涉及前列腺和尿道的手術干預引起的不受控制的出血的發(fā)生率相對較低，但其仍然是重大的風險，必須通過住院至少兩到三個晚上來解決。根據(jù)美國衛(wèi)生與公眾服務部2005年至2010年的統(tǒng)計分析，在美國每年平均有150,000人由開放式或經(jīng)尿道前列腺切除術出院，直接手術費用平均每年超過45億美元。在這些患者中，開放式或經(jīng)尿道前列腺切除術的平均住院時間分別為3.1天和2.4天。與2010年前列腺切除術患者的平均費用(29,300美元)相比，在因手術中大量失血(4-5％)而輸血的患者中，平均住院時間延長至五或六天，每例平均多花費15,700美元。由于手術室時間、外科醫(yī)生時間和住院時間，前列腺切除術的費用很高。

11、turp被認為是bph的基準療法。前列腺的部分去除(切除)在turp中通過使用膀胱鏡(經(jīng)尿道用于膀胱的內窺鏡)和電灼術經(jīng)尿道進行微創(chuàng)手術來完成。turp中使用的細環(huán)電灼術與其它不常見的微創(chuàng)前列腺切除術程序相比導致更少的組織壞死，但是對于turp，術中出血更多。像其它形式的前列腺切除術一樣，turp中適當?shù)那傲邢偾谐统鲅刂剖瞧浠咎魬?zhàn)。前列腺切除術中的術中出血量取決于前列腺的大小、切除前列腺的時間長度和外科醫(yī)生的技術。前列腺切除術后的大量出血或大出血通常會導致膀胱和尿道中不希望的凝塊滯留(以及由此導致的尿潴留)，這可能會延長住院時間，甚至需要再次手術。一般來說，動脈出血很容易鑒定并通過電凝術來控制，但turp中常見的靜脈出血更難控制。這是因為諸如前列腺之類的高度血管化器官和腺體提供了從切除的損傷部位連續(xù)滲出性出血的大表面積，而不僅僅是易于通過點燒灼來控制的針尖動脈血管。在相當多的患者中，前列腺的切除表面將持續(xù)顯示有問題的滲出性出血長達72小時。試圖通過電灼術和沖洗來控制靜脈出血可能會導致諸如turp綜合征等不期望的后果。在護理控制的標準中，通過用沖洗液填充膀胱并應用膨脹的經(jīng)尿道球囊導管來壓迫出血的前列腺腔來控制靜脈出血。據(jù)報道，turp相關的術后發(fā)病率高達18％，手術死亡率為0.3％。在老年患者中，與凝血障礙和心血管異常相關的失血相關的發(fā)病率和死亡率顯著增加。在turp過程中無法控制的出血仍然是前列腺切除術的主要并發(fā)癥之一，并且這通常導致轉換為不太希望的開放性手術。盡管bph的治療取得了顯著的進展，但無法控制的嚴重出血的發(fā)生率仍保持在6％左右，解決這種出血的輸血率為4％至5％。

12、在典型的turp中，住院時間為兩至四天，并且患者在適當?shù)奈恢镁哂信蛎浀哪蚰覍Ч埽敝脸鲅Ｖ共⑶夷蛞鹤兊们宄?。turp后的術后出血的任何顯著減少都將縮短導管插入時間和醫(yī)院病床需求。其還將降低尿路感染、與導管相關的患者不適和相關并發(fā)癥的發(fā)生率。由經(jīng)尿道手術或開放性手術引起的嚴重血尿(尿中帶血)會導致血液動力學不穩(wěn)定和血凝塊滯留，需要立即的醫(yī)療護理以進行止血、血凝塊清除、輸血和凝血評估。由于有限的手術視覺和空間限制，通過經(jīng)尿道途徑治療嚴重血尿是困難的。最常見的是，患者不得不返回手術室進行開放式膀胱手術，以實現(xiàn)止血和去除囊性凝塊(cystic?clot)。前列腺切除術的復雜因素是turp患者通常由于存在其它慢性疾患諸如心血管疾病而抗凝。盡管優(yōu)選的是由于存在出血的風險而在turp手術之前讓這些患者停止他們的抗凝血藥物，諸如香豆定和氯吡格雷，但是更優(yōu)選的是能夠在患者保持他們的藥物治療的同時進行該手術，以減少在手術過程中中風或心肌梗塞的可能性。迫切需要可靠且可持續(xù)的止血技術(優(yōu)選在抗凝血個體的情況下有效)用于經(jīng)尿道應用以控制前列腺切除術后的嚴重出血。

13、殼聚糖材料已經(jīng)在本領域中用于解決各種應用中的出血問題，并取得了不同程度的成功，但是迫切需要進步和改進來開啟殼聚糖材料(諸如兒茶酚改性的殼聚糖)的潛力，以提供替代的和更好的基于殼聚糖的解決方案，用于生物活性殼聚糖材料在體內，特別是在挑戰(zhàn)性的體內生物環(huán)境中的安全、可靠和有效的遞送。

14、
技術實現(xiàn)要素：
簡述

15、本公開涉及易于遞送的、可流動的、流態(tài)化的(載液是液體)、分散顆粒性的、組織粘附的殼聚糖材料及其組合物，其抵抗溶解，提供對組織的持久粘附，并且在促進快速止血方面高度有效。這些殼聚糖材料包含兒茶酚改性的殼聚糖，在本文中通常稱為“可流動敷料”，該術語用于指由本發(fā)明的殼聚糖材料形成的流態(tài)化的、抗溶解的、組織粘附的顆粒。本文所述的可流動敷料易于通過例如導管局部遞送，并且適用于微創(chuàng)手術。

16、應當理解，本文所述的可流動殼聚糖材料具有許多源于殼聚糖材料本身的有益性質，并且這些殼聚糖材料可以采取許多潛在的粉碎的顆粒形式。這種粉碎的顆粒形式可以通過包括但不限于以下方法的方法來產(chǎn)生：造粒(將較大的固體形式形成直徑>1mm的粗顆粒)、碾磨(將顆粒轉化成直徑<0.5mm的粉末)、研磨(將粉末減小至直徑<0.2mm)、篩分(以選擇粒度)、噴霧干燥(從液體直接形成小的固體顆粒而不進行碾磨或研磨)和切斷(微米和亞微米直徑的纖維，以產(chǎn)生長度∶直徑<200∶1的短切的低長徑比纖維)。應當理解，本發(fā)明的減小的顆粒形式在它們的干態(tài)和濕態(tài)可流動構型中都保持為固體材料。在液體存在的情況下，顆?？梢宰鳛楣腆w和半固體材料存在。本公開的固體顆粒形式可以在體積上膨脹(<50％)，但在液體存在的情況下保持固體。這些固體材料保持為離散的單個顆粒，它們通過抵抗溶解和變形而保持其基本的固體性質。本公開的半固體顆粒形式的體積可以膨脹(≥50％)。這些半固態(tài)材料保持為離散的單個顆粒，并且它們通過抵抗溶解而保持其基本的半固態(tài)特性，同時表現(xiàn)出形狀上的膨脹變形。干半固體顆?？梢跃哂写植诘?、邊緣鋒利的顆粒的原始外觀，當暴露于液體時，其變大并膨脹至更圓的，可能為球形的形狀。碾磨和研磨的優(yōu)選形式是在-40℃或以下，諸如在干冰存在的情況下。更優(yōu)選的碾磨和研磨形式是在-180℃或低于-180℃的低溫下，諸如在液態(tài)氬或液態(tài)氮存在的情況下。

17、在一個實施方案中，在稀釋劑載液存在的情況下和在生物流體諸如血液、胃腸液和尿液存在的情況下，殼聚糖顆粒，包括具有其殼聚糖席夫堿交聯(lián)的兒茶酚改性的殼聚糖顆粒，作為固體或半固體離散顆粒保持大部分不溶，以在稀釋劑載液中提供懸浮固體的高比表面積。并且即使在殼聚糖顆粒發(fā)生一定水平的結塊和聚集的情況下，顆粒的基本離散性質仍得以保留。

18、本文所述殼聚糖材料的以及源自其的有益特性包括但不限于通過控制取代度和氧化水平來調節(jié)材料的能力。通過控制取代度和氧化水平調節(jié)材料，殼聚糖材料可以在溫度接近37℃的困難生物環(huán)境(諸如gi道、尿道、下gi道、體內腔諸如腹腔和胸腔)中抵抗快速降解和溶解，但是仍然是充分可溶的，在不到約七(7)天內消失。應當理解，本文所述的抗溶解材料賦予了一定程度的抗降解性。這種抗溶解性保護材料在暴露于惡劣的濕環(huán)境諸如上胃腸道富含酸和酶的環(huán)境以及膀胱富含酶和尿素的環(huán)境時不會降解。殼聚糖材料的其它有益性質是其也是生物相容的、止血性的和組織粘附的。此外，殼聚糖材料的止血作用模式避免了栓塞和血栓的風險。殼聚糖材料還能促進損傷的正常愈合，降低疤痕形成的風險。

19、本文所述的可流動敷料殼聚糖材料可以以最終流態(tài)化分散體的形式通過例如導管遞送準確地遞送到遠處的損傷部位而不依賴于重力粘附到遠處部位的組織上，以快速實現(xiàn)出血控制、閉合損傷部位并保持在原位抵抗溶解長達6小時以上。本公開的可流動敷料殼聚糖材料在接觸時粘附于粘膜組織和組織損傷部位并持續(xù)超過6小時。本公開的可流動殼聚糖材料可以在正常重力下倒置施用，以內窺鏡施用粘附到損傷部位，而不會損失覆蓋度或從其施用部位流走。在施用到損傷部位6小時或更長時間后，所施用的可流動敷料殼聚糖材料的頂部可能被侵蝕或生物溶解，但最靠近損傷處的可流動敷料材料以覆蓋損傷部位的薄的均勻層的形式保持粘附至少12小時，以保護損傷部位并減少再次出血的機會。本公開的可流動敷料可以與微創(chuàng)技術一起使用，用于遠程敷料遞送，以快速部署敷料來實現(xiàn)止血，以填充和封閉切除、活檢部位、狹窄凹陷，以及止血夾、非金屬縫合線、夾具、釘合器、金屬縫合線和固定針周圍的缺陷和開口。

20、本文所述的可流動敷料材料及其組合物作為本發(fā)明的最終形式的非限制性實例提供。本文描述和舉例說明的可流動敷料提供了可流動兒茶酚改性的殼聚糖材料組合物及其屬性的實例。此外，可流動的殼聚糖組合物包括但不限于流態(tài)化的固體和半固體顆粒。本發(fā)明的固體顆?？闪鲃硬牧媳环稚⒃谙♂寗┹d液中，以形成固體顆粒的流態(tài)化分散體，該分散體可被稀釋劑液體溶脹，但仍能抵抗顆粒的溶解。應當理解，顆粒在流體中的分散(有時稱為“懸浮”)導致分散(有時稱為“懸浮”)顆粒。在此類分散顆粒液體系統(tǒng)中，液相被描述為連續(xù)相，而分散顆粒相被稱為離散相。應當理解，本公開的流態(tài)化系統(tǒng)是大于75％w/w的連續(xù)液體載體和不超過25％w/w的離散顆粒的組合。對于離散顆粒相，分散體中的液體載體是非溶劑，或者稱為“稀釋劑”。

21、在優(yōu)選實施方案中，本公開的可流動材料在混合離散顆粒和液體組分時，立即具有大于載液粘度的粘度，在20℃的水的情況下，載液的粘度為1mpa.s。在優(yōu)選實施方案中，離散顆粒和液體組分可以在大氣氣體存在的情況下混合在一起而無任何泡沫形成，并且所有氣體基本上被液體和離散顆粒分散體吸收。優(yōu)選地，液體和離散顆粒成分的均勻混合在不超過180秒內實現(xiàn)，更優(yōu)選地，液體和離散顆粒組分的混合在不超過60秒內實現(xiàn)，最優(yōu)選地，液體和離散顆粒組分的混合在不超過30秒內實現(xiàn)。此外，混合的可流動材料的粘度不大于流體的粘度，所述流體可通過1.5米長的內徑為1.5mm的管或通道遞送，該管或通道連接至具有12mm內徑圓筒的5ml注射器，并以50kgf的最大圓筒負荷以大于5ml/min遞送。一旦在37℃下遞送到損傷部位，可流動敷料就粘附到傷口組織上并具有流動阻力，使得其保持貼合在傷口上，而不會在重力作用下從其施用部位流走。在一個實施方案中，可以在其預期使用前最多2小時混合敷料的可流動組合物，而不會喪失任何其所需的可流動和止血性質。在一個實施方案中，可以在其預期使用前最多1小時混合敷料的可流動組合物，而不會喪失任何其所需的可流動和止血性質。在一個實施方案中，可以在其預期使用前最多45分鐘混合敷料的可流動組合物，而不會損失任何其所需的可流動和止血性質。在一個實施方案中，可以在其預期使用前最多30分鐘混合敷料的可流動組合物，而不會喪失任何其所需的可流動和止血性質。在一個實施方案中，可以在其預期使用前最多15分鐘混合敷料的可流動組合物，而不會喪失任何其所需的可流動和止血性質。在一個實施方案中，可以在其預期使用前最多10分鐘混合敷料的可流動組合物，而不會喪失任何其所需的可流動和止血性質。在一個實施方案中，可以在其預期使用前最多5分鐘混合敷料的可流動組合物，而不會損失任何其所需的可流動和止血性質。

22、在可流動敷料的優(yōu)選實施方案中，抗溶解顆粒懸浮于其中的稀釋劑載液的粘度等于或小于血液在37℃下的粘度(其介于3.5mpa.s與5.5mpa.s之間)。載液的較低粘度(相對于血液在37℃下的粘度)提供了血液稀釋和置換載液作為支撐可流動敷料的固體顆粒的連續(xù)相的能力，因此提供了血液與可流動敷料的高比表面積(例如>100cm2/g)相互作用的能力。

23、在一個實施方案中，可流動組合物包含顆粒狀殼聚糖材料和稀釋劑載液。在一個實施方案中，可流動組合物包含占可流動組合物總重量大于或等于約5％的顆粒狀殼聚糖材料。在一個實施方案中，可流動組合物包含以固體或半固體形式提供的顆粒狀殼聚糖材料，并且任選地，其中半固體顆粒狀殼聚糖材料被溶脹。在一個實施方案中，可流動組合物包含以粉劑、顆粒劑、粒劑、纖維或其任意組合的形式提供的顆粒狀殼聚糖材料。在一個實施方案中，可流動組合物包含顆粒狀殼聚糖材料，該材料包含回轉半徑在約10至350微米范圍內的規(guī)則或不規(guī)則形狀的顆粒。在一個實施方案中，可流動組合物包含顆粒狀殼聚糖材料，其包含兒茶酚改性的殼聚糖和交聯(lián)的殼聚糖明膠中的一種或兩種。在一個實施方案中，可流動組合物包含顆粒狀殼聚糖材料，其包含致密化殼聚糖材料、冷凍相分離并干燥的殼聚糖材料、致密化冷凍相分離并干燥的殼聚糖材料、噴霧干燥的殼聚糖材料、干燥的流延膜殼聚糖材料、通過冷凍置換干燥的冷凍相分離的殼聚糖材料、升華的冷凍的分離的殼聚糖材料、干燥的凍融殼聚糖材料和干燥的不對稱離心混合材料中的一種或多種。在一個實施方案中，可流動組合物包括稀釋劑載液，其可選自包括水、標準0.9％鹽水溶液和自體血漿中的一種或多種的組。在一個實施方案中，可流動組合物包含稀釋劑載液，其可占可流動組合物總重量的約85％、可流動組合物總重量的約90％或可流動組合物總重量的約95％中的至少一種。在一個實施方案中，可流動組合物包含稀釋劑載液，其可包含能夠在約18-25℃下通過23規(guī)針或24規(guī)針遞送并能夠在約37℃下膠凝的熱敏性流體(thermoresponsivefluid)。在一個實施方案中，可流動組合物是止血性的。在一個實施方案中，可流動組合物包含可抗溶解的稀釋劑載液。在一個實施方案中，可流動組合物包含基本不溶解并保持固體或半固體的顆粒狀殼聚糖材料。在一個實施方案中，可流動組合物能夠在約37℃下在尿液、水、鹽水溶液、血液或胃腸(gi)液中的至少一種中抵抗溶解至少約6小時。在一個實施方案中，可流動組合物包含顆粒狀殼聚糖材料，其特征還在于呈現(xiàn)大于約100cm2/g可流動敷料的比表面積。在一個實施方案中，可流動組合物包含至少第一外層和第二組織粘附層，其中第一外層抗溶解至少約6小時，第二組織粘附層抗溶解至少約12小時。在一個實施方案中，可流動組合物是組織粘附的。在一個實施方案中，可流動組合物是組織粘附的，并且在大于約6小時的一段時間接觸后粘附于粘膜組織和組織損傷部位中的至少一種。在一個實施方案中，可流動組合物可以在正常重力下倒置施用內窺鏡并粘附到組織上。在一個實施方案中，可流動組合物是生物相容的。在一個實施方案中，可流動組合物能夠通過具有小于約7mm、小于約4.5mm、小于約4.0mm、小于約3.2mm、小于約2.8mm和約0.5mm中的至少一種的直徑的通道遞送至組織部位。

24、在一個實施方案中，包含顆粒狀殼聚糖材料和稀釋劑載液的可流動組合物是腔內止血敷料，以及制備和施用所述可流動組合物的方法。

25、在一個實施方案中，包含顆粒狀殼聚糖材料和稀釋劑載液的可流動組合物是胃腸止血敷料，以及制備和施用所述可流動組合物的方法。在一個這樣的實施方案中，本公開提供了施用可流動組合物的方法，其包括在約ph?3的酸性環(huán)境中通過胃腸止血敷料密封組織部位至少6小時。在一個這樣的實施方案中，本公開提供了施用可流動組合物的方法，其包括在經(jīng)歷少于或等于約7天的一段時間內提供胃腸止血敷料從組織部位的溶解。

26、本公開的另一個實施方案涉及制備本文所述的可流動組合物的方法。在一個實施方案中，這種方法包括制備用于可流動組合物的殼聚糖材料。在一個實施方案中，這種方法包括制備兒茶酚改性的殼聚糖和殼聚糖明膠交聯(lián)的殼聚糖材料中的一種或兩種。在一個實施方案中，這種方法包括制備殼聚糖材料，其為致密化殼聚糖材料、冷凍相分離并干燥的殼聚糖材料、致密化冷凍相分離并干燥的殼聚糖材料、噴霧干燥的殼聚糖材料、干燥的流延膜殼聚糖材料、通過冷凍置換干燥的冷凍相分離的殼聚糖材料、升華的冷凍的分離的殼聚糖材料、干燥的凍融殼聚糖材料和干燥的不對稱離心混合材料中的一種或多種。在一個實施方案中，這種方法包括制備殼聚糖材料和研磨殼聚糖材料以形成顆粒狀殼聚糖材料。

27、本公開的一個實施方案提供了將可流動組合物遞送至有需要的受試者的組織部位的方法，其包括在遞送至受試者之前將顆粒狀殼聚糖材料和稀釋劑載液混合。在一個這樣的實施方案中，該方法還包括提供顆粒狀殼聚糖材料和稀釋劑載液作為用于組合的單獨組分，并且任選地，單獨對單獨的組分進行滅菌。在一個這樣的實施方案中，該方法包括遞送足以在受試者的出血組織部位實現(xiàn)止血的量的可流動組合物。在一個這樣的實施方案中，該方法還包括通過具有小于約7mm、小于約4.5mm、小于約4.0mm、小于約3.2mm、小于約2.8mm和約0.5mm中的至少一種的直徑的通道將可流動組合物遞送至組織部位。在一個這樣的實施方案中，該方法還包括將可流動組合物以一層或多層遞送至組織部位，并且任選地，其中可流動組合物包含至少第一外層和第二組織粘附層，并且其中第一外層抵抗溶解至少約6小時，第二組織粘附層抵抗溶解至少約12小時。在一個這樣的實施方案中，該方法還包括將可流動組合物粘附到組織部位，并且任選地，其中可流動組合物在接觸時粘附到組織部位并持續(xù)大于約6小時的一段時間，并且其中組織部位包括粘膜組織和組織損傷中的至少一種。在一個這樣的實施方案中，可流動組合物可以在正常重力下倒置施用內窺鏡，并粘附到組織部位。

28、在一個實施方案中，本公開提供了將包含顆粒狀殼聚糖材料和稀釋劑載液的可流動組合物遞送至有需要的受試者的組織部位的方法，其包括：在遞送至受試者之前，將顆粒狀殼聚糖材料和稀釋劑載液混合；施用可流動的組合物；以及在接觸時將可流動組合物粘附到組織部位。在一個這樣的實施例中，稀釋劑載液具有小于或等于3.5mpa.s和5.5mpa.s的粘度。在一個這樣的實施方案中，該方法還包括使用微創(chuàng)技術施用可流動組合物，并且任選地，其中微創(chuàng)技術提供遠程可流動組合物遞送。在一個這樣的實施方案中，該方法還包括施加可流動組合物以進行切除，活檢部位，狹窄凹陷，以及止血夾、非金屬縫合線、夾具、釘合器、金屬縫合線和固定針周圍的缺陷和開口的填充和封閉之一或兩者。

29、本公開總體上涉及可流動殼聚糖兒茶酚改性的敷料組合物，鑒于其特性，該敷料組合物可應用于不同的生理環(huán)境中以止血并提供長期傷口保護。實施方案尤其包括殼聚糖胃腸止血可流動敷料(cghfd)和殼聚糖腔內止血可流動敷料(cehfd)。

30、本文所述的可流動敷料材料具有以下一種或多種或全部性質的組合：其(1)能夠從注射器或其它遞送工具通過導管或其它管道遞送賦形劑快速準確地遞送到遠處位置；(2)可以在約37℃下在活躍流動的血液和其它生物流體存在下的情況下施用，而長度、寬度和高度沒有顯著的尺寸變化，以實現(xiàn)對出血的快速止血控制；(3)能夠在生物流體和血液存在的情況下遞送；(4)能夠手動或通過微創(chuàng)遞送裝置遞送至手術部位；(5)能夠以倒置的方向(顛倒的)粘附到其施用部位并保持其原始形狀，不會由于流動或滴落而損失材料；(6)能夠作為非封閉的、可流動的材料施用，以保持分散的固體和半固體的比表面積大于100cm2/g，從而促進血細胞的相互作用以及吸附可干擾粘附的親水性和疏水性生物流體；(7)在單個可流動敷料殼聚糖顆粒之間保持半徑≥5微米的互連孔隙率；(8)在施用時粘附于粘膜、切除的粘膜和切除的組織；(9)能夠均勻地粘附于組織并快速促進局部血凝塊的形成，而沒有遠端栓塞或血栓的風險；(10)能夠從輸送導管釋放，以允許導管從手術部位撤回；(11)在約37℃下暴露于含有在約ph?3.0至約ph?8.0的范圍內的生物流體的酶促濕生物環(huán)境中時，能夠抵抗溶解并提供長達48小時的對組織的長時間(持久)粘附；(12)使得(在適當位置具有或不具有遞送裝置)造口術連接通道(諸如在胃腸道和尿道中的那些)能夠保持開放，其中存在材料或材料殘留物并且排泄物無阻礙地通過；(13)保護損傷部位并促進愈合，同時降低疤痕形成的風險；(14)提供了從附著部位的受控的、緩慢的降解和/或溶解，以允許在造口術應用中在少于7天的時間內無需外科手術幫助而移除；(15)可流動材料可以包括一種或多種分散的研磨粉末、分散的研磨粉末、分散的噴霧干燥粉末、分散的短切纖維，并且可以包括這些不同分散體的組合；(16)本發(fā)明的組織粘附的可流動材料可包括但不限于作為粘附性敷料、粘附性止血敷料、用于活性劑的局部受控釋放的粘附性貼劑、用于促進凝結的材料、用于組織再生的組織粘附的基質材料和用于血管畸形封閉的組織粘附的基質材料的一種或多種用途；(17)本發(fā)明的組織粘附的可流動材料可包括但不限于與縫合線、縫釘、止血夾、止血鉗、矯形骨固定裝置或閉塞無縫線貼片(occlusive?suture-less?patch)結合的使用；(18)本發(fā)明的組織粘附的可流動材料可用作用于確定性控制困難出血(difficultbleeding)的聯(lián)合治療的一部分，其中可流動敷料可最初用于止血，為其它止血療法的應用提供足夠的損傷部位可視性，所述其它止血療法包括但不限于注射腎上腺素、夾緊、燒灼和縫合中的一種。在一個實施方案中，可流動敷料中的多孔性是不間斷的，互連孔徑范圍為10-100微米，基本上大部分孔接近10-50微米。連續(xù)的孔結構在可流動敷料中表現(xiàn)為它們吸收生物流體諸如血液的能力。難以控制的出血通常發(fā)生在接受抗凝藥物治療的患者和患有出血病癥的患者中。其可發(fā)生在手術過程中，由與疾病、組織衰竭和手術失誤相關的損傷引起。當標準的出血控制止血技術失敗時，血液制品的輸注成為必需，并且控制出血的唯一選擇變成高風險開放性手術時，這是微創(chuàng)手術程序中的嚴重問題。

31、盡管在美國現(xiàn)有的工具很容易控制ugib的大部分，但是對于在本文中公開的提供出血的快速控制的安全可流動敷料材料的需求仍未得到滿足。本文所述的主題可流動敷料材料的廣泛應用使得能夠顯著降低胃腸出血治療中的發(fā)病率和死亡率，同時伴隨相關衛(wèi)生保健費用的降低。

32、本文公開的主題可流動敷料材料適用于所有胃腸出血應用，并且可以作為殼聚糖胃腸止血可流動敷料(cghfd)通過例如穿過標準內窺鏡工作通道(≤3.8mm的直徑)的導管遞送。本發(fā)明的主題材料將提供解決或減輕現(xiàn)有方式的缺陷的機會，所述當前方式是諸如夾住、熱凝固和注射，其需要精確定位的準確度，這在快速出血狀況的受損可見性下是具有挑戰(zhàn)性的。熱凝固也是有問題的，因為其傾向于誘導不利的疤痕組織形成。

33、本文所述的主題可流動敷料材料適用于所有經(jīng)尿道前列腺切除出血應用，并且可以作為殼聚糖腔內止血可流動敷料(cehfd)通過例如經(jīng)尿道球囊導管通道遞送。主題材料將提供解決或減輕現(xiàn)有方式的缺陷的機會，所述現(xiàn)有方式是諸如通過foley導管對出血部位施加牽引，或使用生物可流動系統(tǒng)，諸如floseal，其在尿液存在的情況下不會保留在原位。

34、本文所述的主題可流動敷料材料可用于胃腸和經(jīng)尿道出血控制以外的其它手術，諸如外科手術中的出血控制，所述外科手術包括但不限于頜面手術、耳鼻喉科(ent)/頭頸手術、膀胱手術、口腔手術，并且可作為殼聚糖止血可流動敷料(chfd)通過例如導管通道遞送。本發(fā)明的主題材料將提供解決或減輕現(xiàn)有方式的缺陷的機會，所述現(xiàn)有方式是諸如對出血部位施加牽引或使用在濕環(huán)境或倒置環(huán)境中不能保持原位的生物可流動系統(tǒng)。

35、本發(fā)明包括可流動敷料材料和組合物、使用該組合物的方法以及制備該組合物的方法。

36、在優(yōu)選實施方案中，可流動敷料材料包括組織粘附的流態(tài)化顆粒組合物，其中流態(tài)化組織粘附顆粒包括抗溶解的交聯(lián)殼聚糖顆粒。

37、在優(yōu)選實施方案中，可流動敷料材料包含組織粘附的流態(tài)化顆粒組合物，其中流態(tài)化組織粘附顆粒包括抗溶解的交聯(lián)殼聚糖顆粒，其提供了與損傷部位的高比表面積相互作用，其中顆粒對該部位的粘附時間超過6小時。

38、在優(yōu)選實施方案中，可流動敷料材料包含組織粘附的流態(tài)化顆粒組合物，其中流態(tài)化組織粘附顆粒包括抗溶解的交聯(lián)殼聚糖顆粒，其提供了與損傷部位的高比表面積相互作用，其中顆粒對該部位的附著超過6小時，這在損傷部位導致快速和長時間的止血，并防止再出血和再損傷。

39、在優(yōu)選實施方案中，可流動敷料材料組合物具有足夠體積的材料，優(yōu)選為3ml，更優(yōu)選為5ml，最優(yōu)選為7ml，使得在一次遞送中有足夠的材料覆蓋上胃腸道損傷中直徑20mm的典型消化性潰瘍床達2至5mm的深度。在優(yōu)選實施方案中，可流動敷料材料組合物具有足夠體積的材料，優(yōu)選為5ml，更優(yōu)選為7ml，最優(yōu)選為10ml，使得在一次遞送中有足夠的材料覆蓋達7至15mm的深度，用球囊填塞30至50mm長、15mm深和10mm寬的切除前列腺窩損傷。應當理解，如果損傷大于典型的損傷尺寸，或者出血視野證明難以通過單次施用來控制，則可將本公開的可流動敷料多次施用到同一損傷上。

40、在優(yōu)選實施方案中，可以在接近恒定的壓力下以連續(xù)流的方式從管道遠端，諸如從導管遞送可流動敷料材料組合物，以填充空腔或者可選地在出血的傷口上提供均勻的涂層。在替代實施方案中，可以在壓力脈沖下以不連續(xù)的方式從遞送管道遠端以規(guī)則和不規(guī)則的離散體積遞送可流動敷料材料，以提供將可流動敷料施加到目標組織表面上的增大動量。所得的離散體積濺射應用可用于通過重復地、離散地、可流動地、打印狀遞送到沉積的敷料體來構建三維敷料結構。

41、在優(yōu)選實施方案中，可流動敷料材料包含兒茶酚改性的殼聚糖，其中兒茶酚改性的殼聚糖材料優(yōu)選為可流動組合物中分散的干固體的至少25％w/w，更優(yōu)選至少50％w/w，最優(yōu)選至少75％w/w。兒茶酚改性的殼聚糖可流動敷料可在施用時立即粘附到所施用至的損傷部位上。可流動敷料可以在組織損傷部位在殼聚糖葡糖胺c-2胺上形成季銨陽離子?？闪鲃臃罅峡梢园跉ぞ厶侵斜谎趸舌忰⒔宦?lián)的兒茶酚。在一個實施方案中，可流動殼聚糖敷料可具有褐色著色，包括深褐色至黑色著色。在一個實施方案中，流態(tài)化敷料顆?？砂哂械脱趸降膬翰璺樱⑶移渲锌闪鲃託ぞ厶欠罅暇哂泻稚练奂t色著色的外觀。

42、可流動敷料的顆?？梢园ǖ幌抻诜勰┖屠w維。

43、在優(yōu)選實施方案中，可流動敷料的干顆?？梢杂梢环N或多種噴霧干燥的、干燥的流延膜、升華的冷凍分離的、溶劑替代的冷凍分離的、干燥的凍融的、干燥的不對稱離心混合的、擠出的和連續(xù)的含有兒茶酚改性的殼聚糖的纖維組合物形成。固體粉末可以通過研磨和碾磨工藝由含有兒茶酚改性的殼聚糖的組合物的固體膜、片、棒、顆粒和碎片形成。優(yōu)選的研磨和碾磨工藝是低于-40℃的低溫研磨。

44、在優(yōu)選實施方案中，在形成可流動敷料的組織粘附的流態(tài)化顆粒之前，原始干顆?？梢允且?guī)則或不規(guī)則形狀的顆粒，其回轉半徑在10至350微米的范圍內。

45、在更優(yōu)選實施方案中，在形成可流動敷料的組織粘附的流態(tài)化顆粒之前，原始干顆?？梢允遣灰?guī)則或規(guī)則形狀的顆粒，其回轉半徑在10至200微米的范圍內。

46、在最優(yōu)選實施方案中，在形成可流動敷料的組織粘附的流態(tài)化顆粒之前，原始干顆?？梢允遣灰?guī)則或規(guī)則形狀的顆粒，其回轉半徑在10至100微米的范圍內。

47、在優(yōu)選實施方案中，可流動敷料組合物的干固體顆粒級分與載液稀釋劑級分分開滅菌。在即將使用時將無菌干固體和液體級分無菌混合，形成本發(fā)明的可流動流態(tài)化敷料。

48、在優(yōu)選實施方案中，可流動敷料的無菌干固體顆粒級分存在于第一封閉的注射器中，而無菌液體載體級分存在于第二注射器中，其中第一和第二注射器都能夠被無菌地連接在一起，以便在即將遞送和使用時將液體和固體顆粒組分組合并混合成最終的可流動形式。

49、固體級分的滅菌可包括但不限于γ-輻照、電子束輻照、x-射線輻照和環(huán)氧乙烷氣體暴露。

50、可流動敷料的載液稀釋劑級分可以使用滅菌方法與固體級分分開滅菌，所述滅菌方法包括但不限于無菌過濾、γ射線輻照、電子束輻照和x射線輻照。或者，可從無菌來源無菌制備流體級分。

51、可流動敷料的載液稀釋劑可包括但不限于水、標準0.9％鹽水溶液和自體血漿中的一種或多種。

52、載液可以是熱敏性流體，其在室溫(18-25℃)下通過導管和窄規(guī)格針(例如，24至23規(guī)格針)提供流態(tài)化顆粒遞送，并在37℃下在體內提供膠凝(接近固化)。這種遞送在食管粘膜下層剝離術中是特別理想的，在這種剝離術中，需要用易流動的提升劑提升粘膜下層，但希望在提升后用可流動止血劑將流體保持在適當位置。

53、在優(yōu)選實施方案中，可流動組合物的載液級分優(yōu)選不超過可流動敷料總重量(總重量＝固體重量級分+液體重量級分)的95％w/w，更優(yōu)選不超過90％w/w，最優(yōu)選不超過85％w/w。

54、敷料粘附強度可以大于或等于約1kpa。敷料在約37℃下在尿液、水、鹽水溶液、血液或gi液中抵抗溶解至少約6小時。遞送角度和遞送速率(毫升/分鐘)與遞送導管內徑和尖端形狀相結合將決定遞送的可流動敷料的形狀和體積。用于實現(xiàn)可流動敷料從遞送導管(或管子、通道等)中釋放的尖端形狀可以變化，并且包括但不限于具有窄端、窄張開端、驅動釋放、打印頭濺射型系統(tǒng)的尖端，所述打印頭濺射型系統(tǒng)可以以受控速度使用，以在不同的時刻遞送不同尺寸的沉積物，其中大的沉積物覆蓋大的出血，較小的沉積物覆蓋(或打印)大的區(qū)域，等等。

55、可流動敷料可以作為組織粘附的薄的均勻涂層施用，該涂層可以以一層或一層又一層的形式施用到寬的組織區(qū)域，或者以一種或多種沉積物的形式施用到目標部位或傷口覆蓋區(qū)域。可流動敷料可以作為粘附組織的敷料珠施用，所述敷料珠可用于填充和接近損傷開口。在一個實施方案中，可流動敷料可被“涂”在約1-2mm厚的層中，或者被成層成約5-7mm厚，或者用于填充例如10-35mm深的空腔。

56、可流動敷料可以與其它材料組合施用，包括施用到先前施用的貼片型敷料、夾具和鉗中、周圍和穿過其，以立即止住所有滲出性出血。作為優(yōu)選的非燒灼性止血治療，可流動敷料可以廣泛地施加在出血表面上，以提供所需的傷口愈合，與標準止血熱燒灼治療的高度結疤和差的傷口愈合效果相比，其具有最小至沒有疤痕產(chǎn)生。在粘附到目標組織部位之后，通過在遠端遞送管處擠壓可流動敷料珠，敷料容易從其遞送導管釋放，以將敷料從遞送導管分離，因為可流動敷料組織粘附性大于遞送管端部處的可流動敷料珠的內聚強度。在施用中，將敷料從其遞送裝置分離的替代手段可包括將導管的尖端擠壓在傷口或其它組織上，輕彈導管的末端，切斷或門控可流動敷料流和/或以離散的、不連續(xù)的體積脈沖來施加敷料。

57、在腐蝕性酶和約ph?3的酸性環(huán)境存在的情況下，敷料在粘附到損傷部位后能夠抵抗溶解至少6小時。敷料能夠密封和保護目標組織部位至少6小時。敷料能夠在不超過七(7)天的時間內從附著部位實現(xiàn)受控的緩慢溶解。在施用后的至少6小時內，敷料在約37℃下不易溶于水、鹽水溶液、血液或gi液。在施用后的至少12小時內，敷料在約37℃下不易溶于水、鹽水溶液、血液或gi液。由于遞送裝置的非粘性材料表面和遞送期間材料對自身的剪切(shear)，敷料不會粘附或積聚殘留物到遞送裝置上。

58、在一個實施方案中，可流動敷料像稠的番茄醬，并且當其沿著遞送管流動時，其只是將其前面的所有東西向前推動，并且其是不沉淀的(即，沒有化學反應發(fā)生)，因此其保持濕潤，一旦遞送，其粘性僅足以粘附到組織和自身，并且其與血液反應產(chǎn)生凝塊，因此當加入到血環(huán)境中時，敷料表現(xiàn)出并表征為增強的內聚力和對傷口的粘附力。

59、在優(yōu)選實施方案中，可流動敷料包括光學對比材料，其提供所部署的可流動敷料的增強的內窺鏡可視化，以用于改善傷口放置以及傷口和敷料的放置后觀察。該材料可以容易地與可流動敷料的組合物混合，并與可流動敷料一起遞送，以解決出血問題，并提供增強的使敷料邊緣、敷料本體和成功止血可視化的能力。在可流動敷料提供止血的同時，增強的可視性材料保持結合并均勻地存在于可流動敷料組合物中，而不會有任何明顯的材料泄漏到生物環(huán)境中。增強的可視化材料可包括但不限于熒光劑、包含熒光劑的納米顆粒、用熒光劑共價修飾的殼聚糖、量子點、金納米顆粒、有機修飾的摻雜染料的二氧化硅、上轉換磷光體和鑭系元素基造影劑。

60、在優(yōu)選實施方案中，一旦可流動敷料已被部署在出血部位上，可流動敷料止血就可通過在可流動敷料上內窺鏡放置支撐性固體網(wǎng)或敷料來增強。在強動脈出血的情況(該情況可證明對于可流動敷料的內聚強度而言壓力太高以致于不能立即控制出血，這是由于動脈出血壓力隧穿或以其它方式穿透可流動敷料)下，則通過球囊或類似的內窺鏡施加的籃裝置，通過可流動敷料上的中間敷料或網(wǎng)狀材料，短時間施加輕微填塞壓力。以輕微壓力施加支撐敷料或網(wǎng)狀物封閉了可流動敷料內的任何隧道或其它滲透，并在困難的出血狀況下提供了長時間的止血。

61、在傷口部位存在約37℃的水、鹽水溶液、血液或gi液的情況下，敷料在尺寸上長度和寬度增加或減少不超過約25％，或者厚度增加或減少不超過約50％。獨立的可流動敷料組分能夠在室溫(25℃)或低于室溫下儲存在它們的包裝中2年或更長時間而不影響敷料特性。

62、本發(fā)明的抗溶解的、組織粘附的、可流動止血敷料可以單獨使用或作為輔助止血敷料使用，以控制具有正常凝血功能的患者以及接受抗凝血療法、抗血小板療法和患有出血病癥的患者的所有出血。

63、本發(fā)明的抗溶解的、組織粘附的、可流動止血敷料可被施用于損傷部位以保持在原位，控制出血并促進損傷部位的快速組織再生，同時降低疤痕形成的風險。

64、適用于通過本文所述的可流動止血敷料治療的以ml/min為單位的ugib出血速率或血液流速可以在約1ml/min至約100ml/min的范圍內。在優(yōu)選實施方案中，由該裝置解決的出血速率范圍為約1ml/min至約40ml/min。forrest?1a?ugib約為25ml/min。對于出血速率遠大于forrest?1a的受試者，除非他們已經(jīng)在手術室，否則不可能存活。介于約20ml/min與25ml/min之間的ugib出血速率被認為是“快速”出血。滲出性出血通常大于約1ml/min，因為注意到低出血速率諸如1ml/min通常會自行凝結和停止，除非受試者正在接受抗凝療法或由于除服用抗凝藥物以外的原因而患有凝血級聯(lián)障礙。對于接受不可逆抗凝藥物治療或患有出血性疾病的受試者，1ml/min的滲出性出血仍然令人擔憂，需要諸如通過本公開的可流動敷料來解決。在一些實施方案中，本文所述的可流動敷料用于解決介于約1ml/min與約25ml/min之間，或約1ml/min與約20ml/min之間，或約1ml/min與約15ml/min之間，或約1ml/min與約10ml/min之間，或約1ml/min與約5ml/min之間的ugib出血速率。在一些實施方案中，敷料可用于治療疾病、疾患、病癥、創(chuàng)傷或損傷。例如，敷料在治療疾病、疾患、病癥、創(chuàng)傷或損傷中的用途，包括將敷料直接粘附在損傷部位。用于治療疾病、疾患、病癥、創(chuàng)傷或損傷的敷料可以去除(通過高比表面積吸附)通常會干擾粘附的抗粘附親水性和疏水性生物流體。用于治療疾病、疾患、病癥、創(chuàng)傷或損傷的敷料可包括將敷料留在目標組織部位的適當位置，并且敷料可以在目標組織部位保持至少12小時。用于治療疾病、疾患、病癥、創(chuàng)傷或損傷的敷料可以能夠在目標組織部位緩慢溶解，并且在不到或等于7天的時間內完全溶解，而無需人工干預。

65、在一些實施方案中，本文公開的發(fā)明包括生產(chǎn)可流動殼聚糖敷料的方法。在一個實施方案中，該方法包括：在反應水溶液中，用殼聚糖和兒茶酚進行合成，以產(chǎn)生改性的兒茶酚殼聚糖；將反應溶液的ph保持在ph?5.5或低于ph?5.5；提高反應溶液的ph值，并控制對反應溶液的氧氣暴露，以提供兒茶酚氧化和交聯(lián)；以及干燥反應溶液。生產(chǎn)凍干的改性兒茶酚殼聚糖片的方法的另一個實施方案包括：凍干包含改性兒茶酚殼聚糖材料的水溶液；從上述每個步驟中獲得具有相互連接的多孔結構的凍干殼聚糖固體。生產(chǎn)凍干的改性兒茶酚殼聚糖片的方法的另一個實施方案包括將凍干的改性兒茶酚殼聚糖材料壓縮至密度大于0.5g/cm3。在某些實施方案中，壓縮步驟可以在約20℃至約150℃的溫度下進行。在某些實施方案中，將干殼聚糖固體干燥至水分含量小于約15％(w/w)。

66、除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。本文描述了用于本發(fā)明的方法和材料；也可以使用本領域已知的其它合適的方法和材料。材料、方法和實例僅是說明性的，而不旨在是限制性的。本文提及的所有出版物、專利申請、專利、序列、數(shù)據(jù)庫條目和其它參考文獻都通過引用以其整體并入本文。在沖突的情況下，以本說明書(包括定義)為準。

67、根據(jù)下面的詳細描述和附圖以及權利要求，本發(fā)明的其它特征和有利方面將變得顯而易見。

68、附圖說明幾個視圖

69、圖1.csgelatin1干燥材料的ftir光譜。

70、圖2.z型凍干材料的ftir光譜。

71、圖3.y型凍干材料的ftir光譜。

72、圖4.交聯(lián)殼聚糖明膠(1:4)粉末的圖像。

73、圖5.z型兒茶酚改性粉末的圖像。

74、圖6.實施例3的具有公魯爾螺紋接頭(male?luer?connector)端的第一注射器的圖像，其中粉末裝載在注射器(無蓋)中。

75、圖7.實施例3的第一注射器和具有母魯爾接頭(female?luer?connector)的第二注射器(含有液體在左側)在注射器彼此連接之前的圖像。

76、圖8.實施例3的第一注射器和第二注射器(含有液體在左側)的圖像，其中注射器通過母魯爾接頭端(在左側)和公魯爾螺紋接頭端(在右側)相互連接。

77、圖9.實施例3的第一注射器和第二注射器的圖像，其中注射器通過公和母魯爾螺紋接頭端彼此連接，并且可流動顆粒基本上均勻地分散(混合)到液體中而無發(fā)泡或其它氣泡跡象。

78、圖10.含有準備遞送的均勻分散的顆粒-液體混合物的具有公魯爾接頭的第一注射器的圖像。

79、圖11.含有準備遞送的均勻分散的顆粒-液體混合物并且與導管遞送管連接以用于對損傷進行精確、局部微創(chuàng)應用的第一注射器的圖像。

80、圖12.可流動敷料珠從第一注射器遞送導管末端部署到具有直徑為4.0mm的中心孔的水平透明pvc板上的圖像。

81、圖13.可流動敷料珠從第一注射器遞送導管末端部署到具有直徑為4.0mm的中心孔的水平透明pvc板上的圖像。

82、圖14.粘附的可流動敷料珠從第一注射器遞送導管末端部署到具有直徑為4.0mm的中心孔的直立的透明pvc板上的圖像。

83、圖15.從第一注射器遞送導管轉移到部分覆蓋熱成型聚苯乙烯皿(10cm?x?10cm)的底部的所有可流動敷料(接近3.5ml)的圖像。

84、圖16.粘附于位于水平面的gi組織的殼聚糖可流動敷料(圖16a，z型；圖16b，1比1；圖16c，csgelatin2)和顛倒過來的相同敷料(圖16d，z型；圖16e，1比1；圖16f，csgelatin2)的圖像。

85、圖17.時間＝0時在離體處理期間粘附于gi組織的殼聚糖可流動敷料(圖17a，z型；圖17b，1比1；圖17c，csgelatin2)；7.8小時時的相同敷料(圖17d，z型；圖17e，1比1；圖17f，csgelatin2)和19.9小時時的該敷料(圖17g，z型；圖17h，1比1；圖17i，csgelatin2)的圖像

86、圖18.粘附于位于水平面的肝組織的殼聚糖可流動敷料(圖18a，z型；圖18b，1比1；圖18c，csgelatin2)和顛倒過來的相同敷料(圖18d，z型；圖18e，1比1；圖18f，csgelatin2)的圖像

87、圖19.時間＝0時在離體測試期間粘附于肝組織的殼聚糖可流動敷料(圖19a，z型；圖19b，1比1；圖19c，csgelatin2)；7.8小時時的相同敷料(圖19d，z型；圖19e，1比1；圖19f，csgelatin2)；19.9小時時的該敷料(圖19g，z型；圖19h，1比1；圖19i，csgelatin2)；和33小時時粘附的剩余的敷料(圖19j，z型；圖19k，1比1)的圖像。

88、圖20.粘附于位于水平面的turp膀胱組織的殼聚糖可流動敷料(圖20a，z型；圖20b，1比1；圖20c，csgelatin2)和顛倒過來的相同敷料(圖20d，z型；圖20e，1比1；圖20f，csgelatin2)的圖像。

89、圖21.時間＝0時在離體測試期間粘附至turp膀胱組織的殼聚糖可流動敷料(圖21a，z型；圖21b，1比1；圖21c，csgelatin2)；2.25小時時的相同敷料(圖21d，z型；圖21e，1比1；圖21f，csgelatin2)；6.2小時時的該敷料(圖21g，z型；圖21h，1比1；圖21i，csgelatin2)；13.9小時時該敷料(圖21j，z型；圖21k，1比1；圖21l，csgelatin2)；24小時時的該敷料(圖21m，z型；圖21n，1比1)；分別在29.5小時和48.7小時時的該敷料(圖21o及圖21p，z型)的圖像。

90、圖22.粘附于位于水平面的食管組織的殼聚糖可流動敷料(圖22a，z型；圖22b，1比1；圖22c，csgelatin2)和顛倒過來的相同敷料(圖22d，z型；圖22e，1比1；圖22f，csgelatin2)的圖像。

91、圖23.時間＝0時在離體測試期間粘附于食道組織的殼聚糖可流動敷料(圖23a，z型；圖23b，1比1；圖23c，csgelatin2)；2.25小時時的相同敷料(圖23d，z型；圖23e，1比1；圖23f，csgelatin2)；6.2小時時的該敷料(圖23g，z型；圖23h，1比1；圖23i，csgelatin2)；13.9小時時的該敷料(圖23j，z型；圖23k，1比1；圖23l，csgelatin2)；24小時時的敷料(圖23m，z型；圖23n，1比1；圖23o，csgelatin2)的圖像。

92、圖24.z型粉末的圖像(圖24a和圖24b：干的；圖24c和圖24d：被水潤濕的；圖24e和圖24f：被血液和水潤濕的)。

93、圖25.csgelatin2的圖像(圖25a和圖25b：干的；圖25c和圖25d：被用水潤濕的；圖25e和圖25f：被血和水潤濕的)。

94、圖26.1:1的z型和csgelatin2的圖像(圖26a和圖26b：干的；圖26c和圖26d：被水潤濕的；圖26e和圖26f：被血液和水潤濕的)。

95、圖27.被血液和水浸濕的y型粉末的圖像(圖27a和圖27b)。

96、圖28a-圖28d.floseal制備的圖像。

97、圖29a-圖29d.胃、膀胱、肝臟和食道上的floseal的圖像。

98、圖30.使用amscope?t490-dk顯微鏡拍攝的floseal粉末圖像(圖30a干的；圖30b被水潤濕的；圖30c被血液潤濕的)。

99、圖31.用于研究肝素化出血的豬實質損傷的兒茶酚改性的殼聚糖測試材料和hemospray(hs)對照的平均治療后出血分數(shù)及其標準偏差的直方箱形圖。該圖提供了z型、y型、y1型和y1resid型的兒茶酚改性的殼聚糖測試樣品的以治療后出血分數(shù)表示(低出血分數(shù)表示止血更好)的止血性能，使得能夠相互比較并與hemospray的陽性對照進行比較。

100、圖32.用于研究肝素化出血的豬實質損傷的止血的兒茶酚改性的殼聚糖測試材料和hemospray(hs)對照的平均止血時間及其標準偏差的直方箱形圖。表現(xiàn)最好的兒茶酚殼聚糖敷料是y和y1。根據(jù)雙尾學生t檢驗，y和y1在實質損傷止血時間方面統(tǒng)計上相等。hemospray證明止血時間在統(tǒng)計上顯著長于y和y1。

101、圖33.兒茶酚改性的殼聚糖(y及y1)和hemospray(hs)施用的預治療出血速率的直方箱型圖。

102、圖34.通過施用兒茶酚改性的殼聚糖敷料(y及y1)和對照hemospray(hs)治療胃網(wǎng)膜動脈損傷的止血時間的直方箱型圖。

103、圖35.相對于陰性對照，用包括兒茶酚改性的殼聚糖敷料y3和hemospray對照在內的樣品提取物治療的hee組織的存活力。

104、發(fā)明內容詳述

105、如本文中所用，殼聚糖腔內止血可流動敷料(cehfd)是指這樣的可流動殼聚糖敷料，其是止血性的，并且可用于腔內區(qū)域(例如，在切除的前列腺窩內以控制出血)或切除的前列腺的膀胱頸。cehfd不受其施用位置的限制，并且包括施用于人體內任何部位(包括但不限于膀胱粘膜)的殼聚糖敷料。

106、適用于通過本文所述裝置治療的以ml/min為單位的出血速率或血液流速可在約1ml/min至約200ml/min的范圍內。在優(yōu)選實施方案中，由該裝置解決的出血速率范圍為約1ml/min至約150ml/min。介于約20ml/min與25ml/min之間的出血速率被認為是“快速”出血。滲出性出血通常大于約1ml/min，因為注意到低出血速率諸如1ml/min通常會自行凝結和停止，除非受試者正在接受抗凝療法或由于除服用抗凝藥物以外的原因而患有凝血級聯(lián)障礙。對于接受不可逆抗凝藥物治療或患有出血性病癥的受試者，1ml/min的滲出性出血仍然令人擔憂，需要諸如通過由本發(fā)明的材料形成的裝置來解決。在一些實施方案中，本文所述的裝置用于解決介于約1ml/min與約25ml/min之間，或約1ml/min與約20ml/min之間，或約1ml/min與約15ml/min之間，或約1ml/min與約10ml/min之間，或約1ml/min與約5ml/min之間的turp出血速率。

107、在一個實施方案中，目前公開的材料、組合物和方法的特征在于一個或多個以下特征：(1)使用無創(chuàng)方法在前列腺切除術中快速控制大出血的能力；(2)控制抗凝患者出血的能力；(3)通過控制出血而無需長時間的導管插入術來顯著減少患者的疼痛和不適；(4)住院時間明顯縮短；(5)顯著降低醫(yī)療費用；(6)發(fā)病率顯著降低；以及(7)使結果趨向于降低死亡率。

108、如本文中所用，膀胱粘膜被廣義地定義成包括膀胱中任何暴露的組織表面，包括通過手術(例如，外科手術)暴露的任何組織表面。因此，膀胱粘膜包括天然存在于膀胱中的膀胱粘膜、切除的膀胱粘膜和切除的前列腺等。

109、turp遞送裝置可以包括在turp程序中使用的任何裝置或者與turp程序結合使用的任何裝置。

110、固體殼聚糖材料

111、固體殼聚糖材料可以指包含不同量殼聚糖的組合物。殼聚糖敷料的一般內容物、一般化學組成和不同形式描述于例如美國專利第7820872號、第7482503號、第7371403號、第8313474號、第7897832號、第9004918號、第8920514號、第9204957號、第8741335號、第8269058號、第9205170號、第10086105號和美國專利申請16/958301、16/958304、16/958311、16/958307、16/958309中。此類固體殼聚糖材料，由于其如前所述的化學和物理性質，已被用于止血。

112、所用的殼聚糖優(yōu)選包含非哺乳動物材料聚-β-(1-4)-2-氨基-2-脫氧-吡喃葡萄糖，也稱為聚-β-(1-4)-n-乙?；?d-葡糖胺。殼聚糖可以以常規(guī)方式由幾丁質加工而成，所述幾丁質獲自例如包括但不限于真菌、硅藻和甲殼綱動物諸如蝦的來源。殼聚糖在體內可以是生物相容的和可生物降解的，并且能夠被分解成葡糖胺(一種良性物質)。本文所用的兒茶酚改性的殼聚糖可包括提及添加了兒茶酚的殼聚糖。

113、固體殼聚糖材料可以是干的或濕的。如果殼聚糖中的水分含量小于約15重量％，優(yōu)選約10重量％，更優(yōu)選約5重量％，則固體殼聚糖材料是“干的”。當殼聚糖敷料與水源接觸時，殼聚糖敷料是“濕的”，水源包括生理環(huán)境和生物流體中的水，或水溶液中的水。例如，當如本公開所述的固體殼聚糖混入其可流動組合物中，隨后與胃腸道流體、尿液或血液或胃腸道或膀胱的組織表面(膀胱粘膜或gi粘膜)接觸時，本公開的固體殼聚糖材料開始被潤濕。在可流動敷料中基本上保持固體形式的固體殼聚糖材料以足以允許固體殼聚糖材料粘附到組織表面的量吸收、置換、重定向或引導胃腸道或膀胱粘膜的生理環(huán)境中的水/水分。粘附的殼聚糖材料可用于密封傷口表面并減緩或阻止進一步出血。

114、在優(yōu)選實施方案中，固體殼聚糖材料是由本文所述材料形成的殼聚糖胃腸可流動止血敷料(cghfd)或殼聚糖腔內止血可流動敷料(cehfd)的減少的顆粒組分。在優(yōu)選實施方案中，固體殼聚糖材料優(yōu)選包含大于或等于25重量％的殼聚糖；更優(yōu)選大于或等于50重量％的殼聚糖，最優(yōu)選大于或等于75重量％的殼聚糖。殼聚糖是用于描述線性多肽的通用術語，所述線性多糖由通過β-(1-4)糖苷鍵聯(lián)連接的葡糖胺和n-乙酰基葡糖胺殘基組成(通常葡糖胺的數(shù)量≥n-乙酰基葡糖胺的數(shù)量)，并且其組成可溶于稀的酸水溶液(roberts1992[24])。殼聚糖家族涵蓋聚-β-(1-4)-n-乙?；?葡糖胺和聚-β-(1-4)-n-d-葡糖胺，其中乙?；鶜埢糠旨捌浠蛐揎?隨機或嵌段)影響殼聚糖化學。殼聚糖中葡糖胺環(huán)上的c-2氨基基團允許質子化，因此殼聚糖在水中溶解(pka≈6.5)(roberts?1992[25])。

115、在cghfd的優(yōu)選實施方案中，由本發(fā)明的材料形成的可流動敷料的固體顆粒組分是聚合的、生物相容的、組織粘附的和止血性的。

116、在cehfd的優(yōu)選實施方案中，由本公開的材料形成的可流動敷料的固體顆粒組分是聚合的、生物相容的、組織粘附的和止血性的。

117、在一些cghfd實施方案中，最常見的胃鏡通道直徑為0.28cm(2.8mm)，因此這是用于可流動敷料遞送的最優(yōu)選尺寸?？蛇x地，更優(yōu)選的尺寸是0.32cm直徑，這是標準的胃鏡通道直徑，但不如0.28cm通道常見。另一個優(yōu)選胃鏡通道直徑尺寸介于0.45cm與0.32cm之間，這是更為定制的胃鏡通道尺寸，因此比0.32cm或0.28cm的胃鏡通道直徑尺寸更不常見。

118、在cehfd的優(yōu)選實施方案中，可流動敷料通過球囊導管遞送到切除的前列腺窩，該球囊導管具有位于遠端與近端球囊之間的遞送端口。在輸送導管的優(yōu)選實施方案中，在近端球囊與遠端球囊之間存在導管的可膨脹區(qū)域，該區(qū)域可膨脹以在已被遞送到切除的窩的空腔中的可流動敷料體積上施加壓力。遠端和近端球囊的目的是將可流動敷料端口定位和隔離在切除的窩的空腔和膀胱頸中可能的損傷上，使得遞送體積的可流動敷料將填充切除的窩的空腔直至膀胱頸的區(qū)域，以提供對出血的局部控制。在一個實施例中，用于cehfd的通道尺寸不受內窺鏡使用的限制，而是受典型泌尿導管尺寸(16-24fr.1fr＝0.33mm)和導管中可用的連接通道數(shù)量(最多5個，其中主通道用于大約12fr的沖洗)限制。

119、在優(yōu)選的cehfd球囊導管實施方案中，遞送導管內徑大于1.5mm?；蛘撸鼉?yōu)選的遞送導管內徑大于1.8mm?；蛘撸顑?yōu)選的遞送導管內徑大于2.4mm。

120、本文所述的可流動敷料能夠容易地通過導管經(jīng)內窺鏡通道遞送，在約37℃下，優(yōu)選在施用的前6小時內，更優(yōu)選在施用的前12小時內，最優(yōu)選在施用的前24小時內，不容易溶解在血液或體液(諸如胃腸液或尿液)中，并且在與約37℃下的胃腸液或膀胱液接觸時在約7天內完全降解和/或溶解。

121、本文所述的可流動敷料不會粘附到遞送裝置上或堵塞遞送導管，其不會明顯膨脹或收縮，即在約37℃下，在血液和體液(gi液或尿液或膀胱液或其混合物)存在的情況下，其尺寸增加或減少不超過約25％。

122、在優(yōu)選實施方案中，可在不影響敷料特性的情況下對敷料進行最終滅菌。當其在約21℃至約25℃的室溫下在其包裝中在受控條件下儲存時，其組織粘附性質、機械性質、在gi液或膀胱液中的溶解性質、膨脹性質和止血性質是穩(wěn)定的，并且不會隨時間(例如，約≤2年)明顯改變。

123、可流動敷料的優(yōu)選實施方案是，在即將使用和混合之前，其由基本上干的殼聚糖粉末組合物和單獨的(混合前)載液流體形成?；旌锨案蓺ぞ厶欠勰┙M合物的水含量為約≤15重量％，或約≤8重量％。干殼聚糖組合物優(yōu)選是通過噴霧干燥方法或通過粉碎殼聚糖固體干材料形成的粉末。固體干脫乙酰殼多糖材料可以包括但不限于粗顆粒、片、膜、薄膜、帶、網(wǎng)、棒、纖維墊和纖維。

124、在殼聚糖固體干材料的優(yōu)選實施方案中，可流動敷料制備過程可包括研磨由壓縮過程產(chǎn)生的材料，該壓縮過程將固體殼聚糖材料密度從約0.005g/cm3至約0.05g/cm3的初始優(yōu)選范圍改變成約0.03g/cm3至約0.7g/cm3的最終優(yōu)選范圍；然而，還設想了約0.08g/cm3至約1.2g/cm3的范圍。注意，約1.5g/cm3的密度是無空隙殼聚糖固體材料的密度。壓縮過程可包括施加約20℃至約150℃范圍內的溫度。為了避免干的壓縮敷料在與生物流體接觸時發(fā)生顯著的敷料膨脹，壓縮溫度優(yōu)選通過可包括但不限于對流、傳導和輻射的方法施加，壓縮殼聚糖材料的溫度應優(yōu)選保持在至少約80℃至少約15秒。

125、壓縮過程中的加熱可以使干殼聚糖固體材料塑化和成型，而不會使殼聚糖破裂或撕裂(非破壞性成型)的工具。純的干殼聚糖的第一玻璃化轉變溫度(tg)接近80℃，如果在純的干殼聚糖的情況下接近80℃進行加工，將允許殼聚糖的快速非破壞性成型以及其結構的一定結晶退火?？梢酝ㄟ^向殼聚糖中加入增塑劑諸如水或甘油來降低tg，從而在較低溫度下提供類似水平的非破壞性成型。此處，注意到可以在20℃至150℃的范圍內對殼聚糖進行非破壞性成型。在該范圍之外，對殼聚糖進行非破壞性成型仍然是可能的，但是會困難得多。高于150℃時，殼聚糖開始熱降解，而低于20℃時，增塑劑的添加可導致不希望的殼聚糖結晶度的損失，這提供了抗溶解性和對諸如在滅菌中發(fā)生的降解過程的抗性。

126、優(yōu)選地，壓縮防止干的壓縮殼聚糖固體在與生物流體接觸時顯著膨脹，并且在壓縮期間以約≤15％w/w的干敷料的水分含量進行。壓縮可以通過雙輥或多輥壓縮和/或在相鄰壓板之間單軸施加。

127、該壓縮可以是抵靠平坦表面的。

128、可選地，可以抵靠蝕刻、機械加工、燒蝕或其它類型的表面處理施加壓縮，所述表面處理賦予貧化或增加的表面紋理。表面紋理可以是隨機的，也可以是規(guī)則的重復圖案。

129、生物相容的、生物可溶解的、組織粘附的殼聚糖可流動敷料的優(yōu)選實施方案能夠在約37℃下在胃腸(gi)液和血液中抵抗溶解至少約6小時，是組織粘附的，并且包括促進對在上胃腸道的低ph和強酶促消化液中的快速溶解和降解的抗性的材料和材料結構。這是本文公開的殼聚糖可流動敷料的顯著有利方面，因為上消化道已經(jīng)進化到能快速消化包括殼聚糖、纖維素和淀粉在內的大多數(shù)有機物質。

130、生物相容的、生物可溶解的、組織粘附的殼聚糖可流動敷料的優(yōu)選實施方案能夠在約37℃下抵抗膀胱流體和血液中的溶解至少約6小時，是組織粘附的，并且包括促進對膀胱尿液中快速溶解和降解的抗性的材料和材料結構。這是本文公開的殼聚糖敷料的顯著有利方面。

131、本文提供的殼聚糖可流動敷料可在組織表面上接觸或通過輕微接觸施用于例如gi或膀胱中的粘液表面，以相互作用來促進與損傷部位的粘附，從而止血。

132、殼聚糖可流動敷料顆粒的生產(chǎn)

133、本發(fā)明的殼聚糖敷料的固體粉末可使用各種粉碎方法和工藝來產(chǎn)生。這種粉碎方法和工藝可包括但不限于造粒(將較大的固體形式形成直徑>1mm的粗顆粒)、碾磨(將顆粒轉化成直徑<0.5mm的粉末)、研磨(將粉末減小至直徑<0.2mm)、篩分(以選擇粒度)、噴霧干燥(從液體直接形成小的固體顆粒而不進行碾磨或研磨)和切斷(微米和亞微米直徑的纖維以產(chǎn)生長度∶直徑<200∶1的短切的低長徑比纖維)。應當理解的是，本公開的減小的顆粒形式在它們的干態(tài)或濕態(tài)可流動構型中均保持為固體材料。在液體存在的情況下，顆粒可以作為固體和半固體材料存在。本公開的固體顆粒形式可以在體積上膨脹(<50％)，但在液體存在的情況下保持固體。這些固體材料保持為離散的單個顆粒，它們通過抵抗溶解和變形而保持其基本的固體性質。本公開的半固體顆粒形式的體積可以膨脹(≥50％)。這些半固態(tài)材料保持為離散的單個顆粒，并且它們通過抵抗溶解而保持其基本的半固態(tài)特性，同時表現(xiàn)出形狀上的膨脹變形。干半固體顆?？梢跃哂写植诘?、邊緣鋒利的顆粒的原始外觀，當暴露于液體時，其變大并膨脹至更圓的，可能為球形的形狀。

134、碾磨和研磨的優(yōu)選形式是在-40℃或以下，諸如在干冰存在的情況下。更優(yōu)選的碾磨和研磨形式是在-180℃或低于-180℃的低溫下，諸如在液態(tài)氬或液態(tài)氮存在的情況下。優(yōu)選低溫冷卻研磨系統(tǒng)是在研磨機中加入篩網(wǎng)的系統(tǒng)，所述篩網(wǎng)在研磨過程中選擇具有優(yōu)選的較大顆粒半徑的顆粒，并最小化/消除細顆粒(任何回轉半徑小于<10微米的顆粒)的出現(xiàn)?；蛘?，研磨過程中產(chǎn)生的細顆?？梢酝ㄟ^篩分研磨后的粉末來除去，但是與篩分研磨工藝相比，這降低了產(chǎn)率。一旦可流動敷料沉積在損傷處，在可流動敷料顆粒分散體中存在顯著水平的細顆粒直接干擾了血液及其組分細胞滲透通過可流動敷料的互連孔結構的能力，因此顯著削弱了可流動敷料實現(xiàn)快速可靠止血的能力。在一個實施方案中，可流動敷料中的多孔性是不間斷的，互連孔徑范圍為10-100微米，基本上大部分孔接近10-50微米。連續(xù)的孔結構在可流動敷料中表明它們吸收生物流體諸如血液的能力。

135、在cghfd的一些實施方案中，由于其組成結構和特性，可以遞送本文提供的殼聚糖可流動敷料來止血。因此，在一些實施方案中，本文提供的殼聚糖敷料能夠通過狹窄的工作通道遞送。本文提供的殼聚糖敷料可通過其遞送的狹窄工作通道的示例性直徑包括約3.2mm或更小的直徑，包括但不限于0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm,0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm,0.9mm、1.0mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.1mm、2.2mm、2.3mm、2.4mm、2.5mm、2.6mm、2.7mm、2.8mm、2.9mm、3.0mm、3.1mm和3.2mm的直徑。

136、在cehfd的一些實施方案中，由于其組成結構和特性，可以遞送本文提供的殼聚糖可流動敷料來止血。因此，在一些實施方案中，本文提供的殼聚糖敷料能夠通過球囊導管經(jīng)一個或多個遞送通道遞送至一個或多個損傷部位。本文提供的殼聚糖可流動敷料可通過其遞送的遞送通道的示例性直徑包括約3.2mm或更小的直徑，包括但不限于0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm,0.8mm、0.9mm、1.0mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.1mm、2.2mm、2.3mm、2.4mm、2.5mm、2.6mm、2.7mm、2.8mm、2.9mm、3.0mm、3.1mm和3.2mm的直徑。

137、兒茶酚改性的殼聚糖；及其生產(chǎn)

138、本文所述的殼聚糖固體干殼聚糖材料涉及包含兒茶酚改性的殼聚糖和/或親水聚合物的殼聚糖。包含兒茶酚改性的殼聚糖的殼聚糖敷料的其它方面將在下面更詳細地描述。

139、本公開的cghfd或cehfd的優(yōu)選實施方案包括具有兒茶酚改性的殼聚糖和/或任選的其它親水聚合物的組合物。優(yōu)選地，敷料中的兒茶酚改性的殼聚糖對濕潤組織提供了長時間的粘附，其中組織粘附性≥約1kpa，在約37℃下在水、鹽水溶液、血液和/或gi或膀胱流體中抗溶解≥約6小時。

140、本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是兒茶酚改性的殼聚糖可以通過用3,4-二羥基氫化肉桂酸(或者稱為3-(3,4-二羥基苯基)丙酸，氫化咖啡酸)對殼聚糖葡糖胺上的c-2胺進行n-?；瘉硇纬伞；蛘撸a(chǎn)生兒茶酚改性的殼聚糖的殼聚糖n-?；砂ǖ幌抻诶?,4-二羥基肉桂酸(咖啡酸)、反-3,4-二羥基肉桂酸(反式咖啡酸)和3,4-二羥基苯乙酸(dopac，高原兒茶酸)之一的改性。

141、本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是兒茶酚改性的殼聚糖可以通過用三羧酸(包括檸檬酸、異檸檬酸和烏頭酸)上的羧酸基團對殼聚糖葡糖胺上的c-2胺和3,4-二羥基苯乙胺(或者稱為多巴胺)上的胺進行n-酰化來形成。

142、本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是兒茶酚改性的殼聚糖可以通過殼聚糖葡糖胺上的c-2胺的還原性烷基化來形成，所述烷基化是通過向殼聚糖中加入3,4-二羥基苯甲醛，并使用氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉還原中間體亞胺陽離子(imminium)官能團來進行的。

143、當兒茶酚被氧化成鄰醌時，組合物中兒茶酚的存在提供了一些多共軛結構。這導致了未改性的殼聚糖與兒茶酚改性的殼聚糖組合物之間的可見差異，它們的顏色可能分別是米色或粉紅色到深褐色和黑色。注意到當兒茶酚中發(fā)生氧化時，兒茶改性的殼聚糖組合物從粉紅色變成黑色。

144、通過將反應溶液的ph保持在5.5或低于5.5，在含水合成中提供了兒茶酚改性的殼聚糖中的粉紅色著色，這表明基本上沒有交聯(lián)。也可以通過在基本上無氧的情況下(諸如通過使用用惰性氣體吹掃的水性體系，所述惰性氣體可包括但不限于氬氣或氮氣)進行改性和隨后的處理步驟，在水性合成(aqueous?synthesis)中提供粉紅色著色。盡管在最終溶液或兒茶酚改性的產(chǎn)物中粉紅色著色是不希望的，但在中間處理階段(諸如在利用兒茶酚進行殼聚糖衍生化和/或透析和/或洗滌隨后的兒茶酚殼聚糖溶液以除去殘余的未反應的材料之后立即進行)可能是希望的，因為其允許穩(wěn)定的干產(chǎn)物聚合物儲存和干產(chǎn)物重量測定，隨后能夠在稍后的時間將純的干兒茶酚改性的產(chǎn)物基本上再溶解于水中至希望的干重。隨后氧化和交聯(lián)這種水溶性殼聚糖兒茶酚材料(具有褐色或更深的著色)。

145、在優(yōu)選實施方案中，兒茶酚改性的殼聚糖不是通過中間干燥步驟從溶液中移出以允許儲存，而是將其保存在水溶液中，并通過在大氣氧存在下暴露于高于約ph?5.5的環(huán)境中而在水溶液中氧化。優(yōu)選的ph控制通過調節(jié)水溶的二氧化碳的分壓來實現(xiàn)(分壓增加降低ph，而分壓降低使ph提高至更接近ph?7)?？刂苝h值的替代優(yōu)選方法是通過逐漸加入強酸以降低ph值，以及加入強堿以提高ph值強酸的實例可以包括但不限于鹽酸、硫酸和硝酸。強堿的實例可以包括但不限于氫氧化鈉和氫氧化鉀。隨后干燥這種含水的水溶性氧化兒茶酚改性的殼聚糖導致優(yōu)選水平的兒茶酚殼聚糖交聯(lián)，其對上胃腸道和膀胱中的溶解和降解具有良好的抗性。兒茶酚殼聚糖溶液可以通過加水稀釋或通過除水濃縮?？梢酝ㄟ^包括但不限于超濾、反向透析和離心的技術除去水。溶液的固體級分可以通過從溶液中獲取已知體積的樣本并進行分析來確定，所述分析包括但不限于重量分析法、傅立葉變換紅外光譜法、紫外-可見光譜法、折射法和測比重術。

146、在優(yōu)選實施方案中，兒茶酚改性的殼聚糖組合物是褐色到更深的顏色，這是由兒茶酚氧化成鄰醌引起的。醌是在氧氣存在下和ph高于約5.5時通過兒茶酚羥基的自動氧化產(chǎn)生的。醌與殼聚糖c-2胺的席夫堿反應在改性的殼聚糖中產(chǎn)生了交聯(lián)。在合成過程中通過控制ph和氧氣暴露來控制兒茶酚改性的殼聚糖組合物的顏色。將ph保持在ph?5.5或低于約ph?5.5抑制了鄰醌的產(chǎn)生。隨后在優(yōu)選的ph范圍5.8至6.2內調節(jié)透析溶液，經(jīng)最終洗滌或透析的兒茶酚酰聚糖溶液提供了更抗溶解、更暗、更被氧化的兒茶酚。在一些實施方案中，兒茶酚改性的殼聚糖的著色表征了兒茶酚改性的殼聚糖敷料的一個方面。在一些實施方案中，著色反映了殼聚糖被兒茶酚取代的程度。在一些實施方案中，從粉色到褐色再到更深顏色的著色與取代度相關。

147、在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的可流動殼聚糖敷料的固體顆粒由鐵增強的兒茶酚殼聚糖組合物形成。以1∶1至1∶5的fe(iii)與兒茶酚反應性種類(諸如3,4-二羥基氫化肉桂酸)的摩爾比向殼聚糖的兒茶酚改性合成中加入fe(iii)鹽，諸如加入fecl3，導致反應效率顯著提高，能夠實現(xiàn)高達約0.7的共價連接到殼聚糖上的兒茶酚反應性種類的分數(shù)取代度。

148、為了從兒茶酚殼聚糖制備可流動敷料的干粉，制備優(yōu)選的淺褐色至深褐色至黑色的兒茶酚殼聚糖水溶液，其可以單獨使用或者可以與其它親水聚合物水溶液混合，包括但不限于殼聚糖和/或任選的親水聚合物的溶液。優(yōu)選地，干相分離的兒茶酚殼聚糖顆粒和可流動敷料的粉末由致密的干燥結構制備。

149、與基本上由未改性的殼聚糖形成的敷料相比，本發(fā)明的優(yōu)選交聯(lián)的兒茶酚改性的殼聚糖組合物提供了良好的組織粘附性以及在上胃腸道或膀胱中對溶解的抗性增加至10倍至100倍。本文所述的兒茶酚改性的殼聚糖組合物提供了流動性、壽命、生物相容性和最終溶解的能力。

150、通過在干敷料組合物中酸存在的情況下或在生物環(huán)境諸如上胃腸道中酸天然存在的情況下，在殼聚糖葡糖胺c-2胺處促進季銨陽離子的形成在可流動殼聚糖敷料中提供由本發(fā)明的材料形成的cghfd或cehfd對胃腸粘膜或膀胱粘膜的優(yōu)選快速粘附(≤1分鐘)。敷料中優(yōu)選的殼聚糖酸鹽可包括乙酸、乳酸、乙醇酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、鹽酸、谷氨酸、抗壞血酸、丙二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸和酒石酸的鹽及其組合。優(yōu)選地，殼聚糖的酸式鹽重量％大于約2％且小于約15％。為了實現(xiàn)對濕組織的快速粘附(例如，≤1分鐘)，在與載體稀釋劑混合之前，干胃腸或膀胱固體殼聚糖顆粒中的含水量優(yōu)選低于約15重量％；更優(yōu)選其低于約10重量％，最優(yōu)選其低于約5重量％。

151、在固化的、冷凍相分離的和升華的(以除去冰)殼聚糖材料用作制備干粉的前體固體片狀材料的情況下，將殼聚糖溶液倒入冷凍相分離模具(通常為具有水平平底的鍋的形狀)中，該模具優(yōu)選具有約0.25％w/w，更優(yōu)選約0.5％w/w，最優(yōu)選1.0％w/w的親水性聚合物殼聚糖溶液。優(yōu)選將親水聚合物溶液添加到水平平底鍋中至優(yōu)選約5mm，更優(yōu)選8mm，最優(yōu)選12mm模具深度的垂直深度。隨后將模具中的溶液冷凍并干燥，以通過升華或冷凍相替代(用非溶劑將冰萃取到聚合物中)除去水，得到低密度(>99的％空隙體積)的開放或多孔干海綿，其干密度<約0.01g/cm3(或者，例如，對于來自0.5％溶液的兒茶酚殼聚糖未壓縮敷料，約為0.005g/cm3，其為未壓縮的hemcon繃帶殼聚糖海綿密度的約1/5或20％，所述未壓縮的hemcon繃帶殼聚糖海綿密度約為0.025g/cm3)。凍干通常在低于300mtorr的壓力下進行，而涉及干、冷(例如<-20℃)溶劑諸如乙醇的冷凍取替在大氣壓下進行。干海綿可被壓縮至大于約0.4g/cm3的密度和小于約100微米的厚度。壓縮不限于但可包括對齊的平壓板之間的單軸壓縮，其中壓板被加熱到18℃與150℃之間，并且壓力負荷高達10,000巴。

152、所述壓縮產(chǎn)生薄的(例如，范圍從約≤100微米至約≤500微米)堅固的(例如，5mpa至25mpa?uts)殼聚糖薄片，其可以被研磨和/或碾磨以形成可流動敷料的最終干燥的殼聚糖粉末組分。

153、稀聚合物水溶液的冷凍相分離導致微米和亞微米薄的聚合殼聚糖薄片的相分離，所述薄片規(guī)則地散布在寬度接近200微米的冰晶片之間。通過升華(冷凍干燥)或可選地通過溶劑提取除去冰，留下由接近對齊的薄的(≤1微米)聚合殼聚糖薄片組成的干海綿。在接近或高于它們的玻璃化轉變溫度(干殼聚糖的tg接近80℃)下壓縮聚合殼聚糖薄片，使得它們被壓縮成薄的(接近100微米)致密的聚合結構，該聚合結構由數(shù)百層強柔順的聚合殼聚糖葉片(層片)形成，所述葉片不容易擴展裂縫，并且可以重復折疊而不會失效。這種多葉層疊實現(xiàn)了顯著的強度。在本發(fā)明之前，先前沒有人研究冷凍相分離的殼聚糖片材用于如本文所述的制造和使用，并且目的在于解決通過本發(fā)明解決的關鍵問題，例如通過去除干擾流體(通過吸收、引導、置換和/或重新定向)的可流動材料粘附性、易于遞送以控制出血的能力。

154、為了由兩個片材制備一種敷料(其中敷料具有兒茶酚殼聚糖組織粘合表面層和未改性的殼聚糖表面層)，通過例如將一個片材放置在另一個片材的頂部上并且在敷料上施加足夠的均勻壓力以將它們壓縮至更高的密度，而將兩個片材(一個是兒茶酚改性的殼聚糖，另一個是殼聚糖酸鹽)粘結在一起。在優(yōu)選工藝中，使≤約0.03g/cm3的每種片材的原始密度增加到≥約0.30g/cm3的最終敷料密度。在更優(yōu)選的工藝中，使≤約0.015g/cm3的每種片材的原始密度增加到≥約0.4g/cm3的最終敷料密度。在最優(yōu)選工藝中，使≤約0.01g/cm3的每種片材的原始密度增加到≥約0.5g/cm3的最終敷料密度。在壓縮結束時，兩個被壓縮的片被粘結在一起，使得一個不能容易地從另一個上剝離，并且敷料可以通過折疊和卷起來操作，而不會發(fā)生任何分離。

155、通過將兩種或更多種低密度多孔材料壓縮在一起以形成最終的兩層或更多層更高密度多孔材料的這種材料的物理粘合解決了如何將此類材料粘合在一起而不改變單獨的材料的物理或化學性質并且不添加另外的粘結劑或粘附劑的難題。預期粘結可歸因于敷料通過其孔的微表面碰撞和滲透，由于孔壓縮而具有物理互鎖。這種低密度、冷凍相分離的干片材的物理互鎖不限于相同厚度的兩種材料或僅兩層，因為互鎖效果既不依賴于邊性(sidedness)也不依賴于厚度。因此，具有相同或不同厚度的相同或不同材料的單獨的冷凍相分離和干燥的片材的多層片材結構可通過將低密度片材(優(yōu)選具有≤0.05g/cm3的密度)分層并將組件一起壓縮至≥0.3g/cm3的密度)而形成。這種最終的物理粘合組件將預期提供薄的頂和底表面層的有利方面，包括但不限于粘附性材料或抗粘附性材料，其中內部的層包括但不限于結構、物理和化學基本部分。本發(fā)明的可流動止血劑的優(yōu)選粉末可以通過研磨和/或碾磨多層片來形成。

156、在一種機制中，本公開中提供的可流動殼聚糖敷料能夠通過在損傷部位吸收、引導和/或重定向親水性和疏水性流體來止血。所述吸收從損傷部位清除了足夠的水分，以允許殼聚糖敷料與損傷部位的組織之間發(fā)生隨后的止血反應，這反過來阻止了出血并允許殼聚糖敷料保持附著；從而封閉受傷部位。本文提供的可流動殼聚糖敷料顆粒的多孔、致密和多層結構有利于損傷部位水分的吸收、引導和/或重定向，以及可流動殼聚糖敷料對損傷部位的附著或粘附。

157、本文公開的殼聚糖敷料是生物相容的。在一些實施方案中，來自應用于體內損傷部位的殼聚糖敷料的溶解殘余物安全地通過消化道或尿道，并與其它身體廢物一起排泄。

158、可以使用不止一種或多種可流動的殼聚糖敷料，或者以連續(xù)的方式將其施用于組織治療部位或損傷部位。當采用不止一種殼聚糖敷料時，此類敷料可以分別粘附到相鄰的組織部位或損傷部位區(qū)域，或者可以不同程度地相互重疊。由于本文所述的可流動殼聚糖敷料的材料使用的經(jīng)濟性，根據(jù)應用，設想了根據(jù)需要使用多種殼聚糖可流動敷料來促進或實現(xiàn)受傷部位的止血。

159、在一個實施方案中，殼聚糖可流動敷料在應用時彼此重疊。在這種情況下，理想的是，后續(xù)敷料的潤濕的粘附側對先前敷料的濕潤的頂部敷料表面將有一些粘附性。因此，殼聚糖可流動敷料具有為隨后重疊的殼聚糖可流動敷料的放置提供足夠的粘附性的頂面。

160、遞送裝置

161、本文所用的遞送裝置是用于遞送殼聚糖敷料的裝置。一種遞送裝置將可流動殼聚糖敷料遞送至動物(包括但不限于人、豬、狗等)體內不同部位的損傷部位。

162、在一些實施方案中，遞送裝置是微創(chuàng)裝置，其能夠以無創(chuàng)或微創(chuàng)方式將敷料(例如，殼聚糖可流動敷料)遞送至動物體內的生理部位。在一些實施方案中，遞送裝置是導管。在一些實施方案中，通過經(jīng)由狹窄的導管或相當?shù)墓ぷ魍ǖ肋f送可流動敷料，例如殼聚糖可流動敷料，來實現(xiàn)遞送裝置的無創(chuàng)或微創(chuàng)特征。在一些cghfd的實施方案中，導管或相當?shù)墓ぷ魍ǖ谰哂行∮?.2mm的直徑。在其它cghfd的實施方案中，胃鏡通道的直徑尺寸可以在2.8mm至4.5mm的范圍內。在一些cehfd的實施方案中，球囊導管或相當?shù)墓ぷ魍ǖ谰哂行∮诩s7mm的直徑。在其它cehfd實施方案中，turp遞送裝置的通道的直徑尺寸可在0.5mm至4.0mm的范圍內。

163、在一些cghfd實施方案中，導管或球囊導管或相當?shù)墓ぷ魍ǖ谰哂行∮?.2mm的直徑。在其它cghfd實施方案中，胃鏡通道的直徑尺寸可在2.8mm至4.5mm的范圍內。

164、在一些cehfd實施方案中，導管或球囊導管或相當?shù)墓ぷ魍ǖ谰哂行∮诩s7mm的直徑。在其它實施方案中，turp遞送裝置的通道的直徑尺寸可以在0.5mm至4.0mm的范圍內。

165、示例性的遞送裝置包括但不限于球囊裝置、球囊導管、留置導管、尿道或恥骨弓上導管、外部導管、短期導管和間歇導管。

166、遞送裝置也可以是用于醫(yī)療程序的各個方面的內窺鏡裝置。在一些實施例中，由于狹窄的導管或管子/管道或裝置的類似的窄直徑部分，內窺鏡裝置是無創(chuàng)的或侵入性最小的。

167、遞送裝置也可以是經(jīng)腔或經(jīng)尿道遞送裝置。在一些實施方案中，由于裝置的窄導管或管/管道或類似的窄直徑部分，經(jīng)尿道遞送裝置是無創(chuàng)的或微創(chuàng)的。

168、遞送裝置包括具有窄直徑管道、通道或導管或類似結構的其它裝置。

169、本文所述的可流動敷料殼聚糖材料可以以最終流態(tài)化分散體的形式通過例如導管遞送準確地遞送到遠處的損傷部位，從而不依賴于重力而粘附到遠處部位的組織上，以快速實現(xiàn)出血控制、閉合損傷部位并保持在原位抵抗溶解長達6小時以上。本公開的可流動敷料殼聚糖材料在接觸時粘附于粘膜組織和組織損傷部位并持續(xù)超過6小時。本公開的可流動殼聚糖材料可以在正常重力下顛倒施用，以粘附到內窺鏡施用的損傷部位，而不會損失覆蓋度或從其施用部位流走。在施用到損傷部位6小時或更長時間后，所施用的可流動敷料殼聚糖材料的頂部可能被侵蝕或生物溶解，但最靠近損傷處的可流動敷料材料以覆蓋損傷部位的薄的均勻層的形式保持粘附至少12小時，以保護損傷部位并減少再次出血的機會。本公開的可流動敷料可以與微創(chuàng)技術一起使用，用于遠程敷料遞送，以快速部署敷料來實現(xiàn)止血，填充和封閉切除，活檢部位，狹窄凹陷，以及止血夾、非金屬縫合線、夾具、釘合器、金屬縫合線和固定針周圍的缺陷和開口。

170、應用和治療方法

171、由本公開中提供的本發(fā)明的材料形成的殼聚糖可流動敷料實施方案可用于在合適的疾病、疾患、病癥或緊急創(chuàng)傷或損傷中止血。在一些實施方案中，本發(fā)明的干固體殼聚糖材料可用于阻止任何濕生理表面例如粘液的出血。示例性的應用包括但不限于胃腸道或膀胱出血、其它腔內應用，包括血管應用、內部手術出血、內部活檢出血、實質器官切除后的內部出血以及口腔、眼、耳或鼻腔出血。還設想了可能需要添加水或流體以促進殼聚糖敷料粘附到組織表面或損傷部位的其它應用，例如，殼聚糖敷料在體外表面上的使用。

172、本發(fā)明的殼聚糖可流動材料可用于治療胃腸出血，包括但不限于治療食道靜脈曲張出血、消化性潰瘍出血、十二指腸潰瘍出血、與上下胃腸道活檢相關的出血、上下胃腸道切除以及上下胃腸道撕裂或破裂。其它疾病、疾患、病癥或緊急創(chuàng)傷或損傷可包括但不限于內部動脈損傷；肝臟內出血，腔靜脈內出血；胸腔損傷，包括心肺及其血管穿孔；和腹腔損傷。

173、本發(fā)明的殼聚糖可流動材料也可用于經(jīng)尿道前列腺切除術和/或膀胱頸出血的治療，其可包括但不限于出血的治療。

174、本發(fā)明的殼聚糖材料還可以在急性內部損傷(諸如發(fā)生在ugib、turp或其它微創(chuàng)手術或開放式手術中)后使用，以通過在7天內溶解或降解之前封閉損傷部位并提供有助于細胞再生的環(huán)境來保護損傷部位。

175、在優(yōu)選實施方案中，可流動敷料包括光學對比材料，其提供所部署的可流動敷料的增強的內窺鏡可視化，以用于改善傷口放置以及傷口和敷料的放置后觀察。該材料可以容易地與可流動敷料的組合物混合，并與可流動敷料一起遞送，以解決出血問題，并提供增強的使敷料邊緣、敷料本體和成功止血可視化的能力。在可流動敷料提供止血的同時，增強的可視性材料保持結合并均勻地存在于可流動敷料組合物中，而不會有任何明顯的材料泄漏到生物環(huán)境中。增強的可視化材料可以包括但不限于熒光劑、量子點、包含熒光劑的納米顆粒、用熒光劑共價修飾的殼聚糖、金納米顆粒、有機修飾的染料摻雜的二氧化硅、上轉換磷光體和鑭系元素基造影劑。

176、在優(yōu)選實施方案中，一旦可流動敷料已被部署在出血部位上，可流動敷料止血就可通過在可流動敷料上內窺鏡放置支撐性固體網(wǎng)或敷料來增強。在強動脈出血的情況(該情況可證明對于可流動敷料的內聚強度而言壓力太高以致于不能立即控制出血，這是由于動脈出血壓力隧穿或以其它方式穿透可流動敷料)下，然后通過球囊或類似的內窺鏡施加的籃裝置，通過可流動敷料上的中間敷料或網(wǎng)狀材料，短時間施加輕微填塞壓力。以輕微壓力施加支撐敷料或網(wǎng)狀物封閉了可流動敷料內的任何隧道或其它滲透，并在困難的出血狀況下提供了長時間的止血。

177、本發(fā)明的殼聚糖可流動材料也可用于遞送和局部粘附于特定的目標部位，用于一般治療目的，包括活性藥物劑和/或生物劑的遞送。此類目標部位包括但不限于吻合、食管靜脈曲張、消化性潰瘍、切除的前列腺窩、肝臟的切除和活組織檢查、腎臟的切除和活組織檢查、膀胱的切除和活組織檢查、咽喉的切除和活組織檢查、胰腺的切除和活組織檢查、胃的切除和活組織檢查、下胃腸道的切除和活組織檢查、肺的切除和活組織檢查以及心臟的切除和活組織檢查的部位。

178、本發(fā)明的抗溶解、組織粘附、可流動的止血敷料可施用于損傷部位以保持在適當位置，控制出血并通過促進開口上的組織生長而封閉開口諸如瘺管。

179、本發(fā)明的抗溶解、組織粘附、可流動的止血敷料可以通過在血管內遞送以實現(xiàn)血管的局部封閉而用于經(jīng)動脈栓塞治療。經(jīng)動脈栓塞治療是阻斷流向腫瘤的血流以減緩和/或消除其生長的局部療法。

180、可以組合上述各種實施方案以提供另外的實施方案。在本說明書中引用的和/或在申請數(shù)據(jù)表中列出的所有美國專利、美國專利申請出版物、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物均通過引用以其整體并入本文。如果必需采用各種專利、申請和出版物的概念來提供進一步的實施方案，可以修改實施方案的方面。

181、根據(jù)以上詳細描述，可以對實施方案進行這些和其它改變。通常，在下面的權利要求中，所使用的術語不應該被解釋為將權利要求限制于說明書和權利要求中公開的具體實施方案，而是應該被解釋為包括所有可能的實施方案以及此類權利要求被授權的等同物的全部范圍。因此，權利要求不受本公開的限制。

技術實現(xiàn)思路