本文提供的是用于治療癌癥的化合物、方法、和藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，提供了包括海鞘素(ecteinascidin)化合物類的抗體藥物綴合物，其展示出對(duì)于治療例如人的癌癥的顯著功效、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、選擇性、和安全性。

背景技術(shù)：

1、抗體藥物綴合物(adc)是一類正在開發(fā)的生物制藥藥物，其為治療癌癥的靶向療法所設(shè)計(jì)。與缺乏相對(duì)于癌細(xì)胞的選擇性的化療相反，adc設(shè)計(jì)為靶向和攻擊癌細(xì)胞，同時(shí)使健康細(xì)胞不受傷害。adc通過(guò)經(jīng)由接頭(linker)將細(xì)胞毒性有效負(fù)載(payload)或藥物(drug)連接至抗體來(lái)實(shí)現(xiàn)選擇性。adc利用抗體的結(jié)合選擇性將細(xì)胞毒性藥物靶向遞送至異常細(xì)胞。

2、已知海鞘素諸如曲貝替定(trabectedin)和蘆比替定(lurbinectedin)是癌癥治療藥物。例如，蘆比替定已用于治療小細(xì)胞肺癌并且曲貝替定已用于治療軟組織肉瘤和卵巢癌。然而，曲貝替定和蘆比替定即使在低濃度下也是有毒的。

3、因此，存在對(duì)于可以優(yōu)化海鞘素治療的有效劑量(dose)的靶向治療的持續(xù)需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供的是對(duì)治療受試者中的增殖性疾病有用的化合物、組合物和方法。

2、在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供的是根據(jù)式(xi)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體：

3、

4、其中：

5、r1和r2共同形成芳香環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán)；其中芳香環(huán)和二環(huán)雜芳環(huán)任選地用獨(dú)立地選自由以下組成的組的1至6個(gè)取代基取代：c1-10-烷氧基、c1-10-烷基、氨基、羥基、鹵素、硝基、-p(o)(oh)2、-sh和-so3h；

6、r3是氫或ch2or6；

7、r4是h、c1-10-烷基、c6-10-芳基、c3-10-雜環(huán)、c(o)r8、c(o)or8、c(o)nhr8、so2r8、so2nhr8；其中c1-10-烷基或c6-10-芳基任選地用獨(dú)立地選自由以下組成的組的1-3個(gè)取代基取代：-oh、-f、-cl、-br、-c1-6-烷基、-c3-6-環(huán)烷基和-c3-6-雜環(huán)基；或l1

8、r5和r6各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：h、c1-10-烷基、c6-10-芳基、磷酸酯、硫代磷酸酯、磷酰胺、c(o)r9、c(o)or9、和c(o)nhr9、so3h、so2r9，其中c1-10-烷基或c6-10-芳基任選地用獨(dú)立地選自由以下組成的組的1-3個(gè)取代基取代：-oh、-f、-cl、-br、任選地取代的-c1-6-烷基、任選地取代的-c3-6-環(huán)烷基、和任選地取代的-c3-6-雜環(huán)基；或l2

9、其中r5或r6的磷酸酯和硫代磷酸酯任選地用在各情況中獨(dú)立地選自由以下組成的組的1至6個(gè)取代基取代：h、c1-6-烷基、c3-10-環(huán)烷基、(聚乙二醇)y([peg]y)、c6-10-芳基和c5-10-雜芳基，

10、其中c1-6-烷基任選地用獨(dú)立地選自由以下組成的組的1至3個(gè)取代基取代：甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、-p(o)(oh)2、硫醇、-oh和-so3h；并且

11、其中在磷酸酯和硫代磷酸酯上的取代基任選地用保護(hù)基團(tuán)封端；

12、其中l(wèi)1或l2是反應(yīng)性接頭；

13、r8選自由以下組成的組：c1-6-烷基、c3-10-環(huán)烷基、[peg]y、c6-10-芳基和c6-10-雜芳基，

14、其中c1-6-烷基任選地用獨(dú)立地選自由以下組成的組的1至3個(gè)取代基取代：甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、-p(o)(oh)2、硫醇、-oh和-so3h；

15、r9選自由以下組成的組：c1-6-烷基、c3-10-環(huán)烷基、[peg]y、c6-10-芳基和c6-10-雜芳基，

16、其中c1-6-烷基任選地用獨(dú)立地選自由以下組成的組的1至3個(gè)取代基取代：甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、-p(o)(oh)2、硫醇、-oh和-so3h；

17、其中r4、r5、和r6之一是與反應(yīng)性基團(tuán)r10的接頭；或是與抗體ab的接頭；

18、其中是單鍵或雙鍵；并且

19、其中y是選自0至32的整數(shù)。

20、在某些實(shí)施方案中，本文提供的是根據(jù)式(xii)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，包含：

21、

22、其中l(wèi)1、或l2的一個(gè)是反應(yīng)性接頭。

23、在某些實(shí)施方案中，本文提供的是根據(jù)式(xiii)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，包含：

24、

25、其中r1和r2形成至少一個(gè)芳香環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán)，任選地用在各情況中獨(dú)立地選自以下的1至6個(gè)取代基取代：c1-10-烷氧基、c1-10-烷基、氨基、羥基、鹵素、硝基、-p(o)(oh)2、硫醇和-so3h；

26、其中是單鍵或雙鍵；

27、其中l(wèi)1包含下列的至少一種：

28、(a)-h，如果l2不是h；

29、(b)-ch3；

30、(c)任選地用至少一個(gè)r10取代的-c2-8-烷基；

31、(d)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6-烷基)-c3-10-環(huán)烷基；

32、(e)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6-烷基)-c3-10-雜環(huán)基，其中c3-10-雜環(huán)基任選地包含獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的1-3個(gè)雜原子；

33、(f)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6烷基)-苯基；

34、(g)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6烷基)-c5-10-雜芳基，其中c5-10-雜芳基任選地包含獨(dú)立地選自組n、o和s的1-3個(gè)雜原子；

35、其中r10是r10a-r10b，其中

36、r10a不存在或者是-(ch2)e-，其中e在各情況中獨(dú)立地選自1-4；

37、r10b選自由以下組成的組：

38、(i)-c(o)-r11；

39、(ii)-(c2h4-o)m-r11，其中下標(biāo)m為1-32的整數(shù)；

40、(iii)-nh-r11；

41、(iv)-n(c1-4-烷基)-r11；

42、(v)-c(o)-nh-r11；

43、(vi)-c(o)-n(c1-4-烷基)-r11；

44、(vii)-c(o)-nh-nh-r11；

45、(viii)-c(o)-nhn(c1-4-烷基)-r11；

46、(ix)-c(o)n(c1-4-烷基)-nh-r11；

47、(x)-c(o)n(c1-c4-烷基)-n-(c1-4烷基)-r11；

48、(xi)-ch(nh2)-co-r11；

49、(xii)-ch(nh(c1-4-烷基))-co-r11；

50、(xiii)-ch(n(c1-4-烷基)2)-co-r11；

51、(xiv)-ch(co-r11)-nh-r11；

52、(xv)-ch(co-r11)-n(c1-4-烷基)-r11；

53、其中r11選自由以下組成的組：r11a、r11b、r11c、r11d及其組合；其中

54、r11a選自由以下組成的組：[-nh]-(c6h4)-ch2-o-、[-nh]-(c6h4)-ch2-o-c(o)-、-o-(c6h4)-ch2-o-c(o)-和-o-(c6h4)-ch2-o-；

55、r11b是-(a1)q-，其中a1是氨基酸，其中氨基酸選自天然氨基酸或非天然氨基酸，其中下標(biāo)q是選自1至6的整數(shù)；

56、r11c是-(ch2)x-，其中下標(biāo)x為選自1至10的整數(shù)；和

57、r11d選自由-o-和-nh組成的組；

58、其中l(wèi)2包含下列的至少一種：

59、(a)-h，如果l1不是h；

60、(b)-po3h-；

61、(c)-po2sh-；

62、(d)-ch3；

63、(e)任選地用至少一個(gè)r10取代的-c2-8-烷基；

64、(f)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6-烷基)-c3-10-環(huán)烷基；

65、(g)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6-烷基)-c3-10-雜環(huán)基，其中c3-10-雜環(huán)基任選地包含獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的1-3個(gè)雜原子；

66、(h)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6烷基)-苯基；

67、(j)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6烷基)-c5-10-雜芳基，其中c5-10-雜芳基任選地包含獨(dú)立地選自組n、o和s的1-3個(gè)雜原子；

68、其中r10是r10a-r10b，其中

69、r10a不存在或者是-(ch2)e-，其中e在各情況中獨(dú)立地選自1-4；

70、r10b選自由以下組成的組：

71、(i)-c(o)-r11；

72、(ii)-(c2h4-o)m-r11，其中下標(biāo)m為1-32的整數(shù)；

73、(iii)-nh-r11；

74、(iv)-n(c1-4-烷基)-r11；

75、(v)-c(o)-nh-r11；

76、(vi)-c(o)-n(c1-4-烷基)-r11；

77、(vii)-c(o)-nhnh-r11；

78、(viii)-c(o)-nhn(c1-4-烷基)-r11；

79、(ix)-c(o)-n(c1-4-烷基)nh-r11；

80、(x)-c(o)-n(c1-c4-烷基)n(c1-4烷基)-r11；

81、(xi)-ch(nh2)co-r11；

82、(xii)-ch(nh(c1-4-烷基))co-r11；

83、(xiii)-ch(n(c1-4-烷基)2)co-r11；

84、(xiv)-ch(co-r11)nh-r11；

85、(xv)-ch(co-r11)n(c1-4-烷基)-r11；

86、其中r11選自由以下組成的組：r11a、r11b、r11c、r11d及其組合；其中

87、r11a選自由以下組成的組：[-nh]-(c6h4)-ch2-o-、[-nh]-(c6h4)-ch2-o-c(o)-、-o-(c6h4)-ch2-o-c(o)-和-o-(c6h4)-ch2-o-；

88、r11b是-(a1)q-，其中a1是氨基酸，其中氨基酸選自天然氨基酸或非天然氨基酸，其中下標(biāo)q是選自1至6的整數(shù)；

89、r11c是-(ch2)x-，其中下標(biāo)x為選自1至10的整數(shù)；和

90、r11d選自由-o-和-nh組成的組。

91、其中每個(gè)l2獨(dú)立地包含下列的至少一種：

92、(a)-h，如果l1不是h；

93、(b)-po3h-；

94、(c)-po2sh-；

95、(d)-ch3；

96、(e)任選地用至少一個(gè)r10取代的-c2-8-烷基；

97、(f)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6-烷基)-c3-10-環(huán)烷基；

98、(g)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6-烷基)-c3-10-雜環(huán)基，其中c3-10-雜環(huán)基任選地包含獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的1-3個(gè)雜原子；

99、(h)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6烷基)-苯基；

100、(j)任選地用至少一個(gè)r10取代的-(c0-6烷基)-c5-10-雜芳基，其中c5-10-雜芳基任選地包含獨(dú)立地選自組n、o和s的1-3個(gè)雜原子；

101、其中r10是r10a-r10b，其中

102、r10a不存在或者是-(ch2)e-，其中e在各情況中獨(dú)立地選自1-4；

103、r10b選自由以下組成的組：

104、(i)-c(o)-r11；

105、(ii)-(c2h4-o)m-r11，其中下標(biāo)m為1-32的整數(shù)；

106、(iii)-nh-r11；

107、(iv)-n(c1-4-烷基)-r11；

108、(v)-c(o)-nh-r11；

109、(vi)-c(o)-n(c1-4-烷基)-r11；

110、(vii)-c(o)-nhnh-r11；

111、(viii)-c(o)-nhn(c1-4-烷基)-r11；

112、(ix)-c(o)-n(c1-4-烷基)nh-r11；

113、(x)-c(o)-n(c1-c4-烷基)n(c1-4烷基)-r11；

114、(xi)-ch(nh2)co-r11；

115、(xii)-ch(nh(c1-4-烷基))co-r11；

116、(xiii)-ch(n(c1-4-烷基)2)co-r11；

117、(xiv)-ch(co-r11)nh-r11；

118、(xv)-ch(co-r11)n(c1-4-烷基)-r11；

119、其中r11選自由以下組成的組：r11a、r11b、r11c、r11d及其組合；其中

120、r11a選自由以下組成的組：[-nh]-(c6h4)-ch2-o-、[-nh]-(c6h4)-ch2-o-c(o)-、-o-(c6h4)-ch2-o-c(o)-和-o-(c6h4)-ch2-o-；

121、r11b是-(a1)q-，其中a1是氨基酸，其中氨基酸選自天然氨基酸或非天然氨基酸，其中下標(biāo)q是選自1至6的整數(shù)；

122、r11c是-(ch2)x-，其中下標(biāo)x為選自1至10的整數(shù)；和

123、r11d選自由-o-和-nh組成的組。

124、在某些實(shí)施方案中，本文提供的是根據(jù)式(xiv)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、或互變異構(gòu)體，包含：

125、

126、其中r1和r2形成至少一個(gè)芳香環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán)，任選地用在各情況中獨(dú)立地選自由以下組成的組的1至6個(gè)取代基取代：c1-10-烷氧基、c1-10-烷基、氨基、羥基、鹵素、硝基、-p(o)(oh)2、硫醇和-so3h；

127、其中是單鍵或雙鍵；

128、其中l(wèi)1、或l2的一個(gè)是接頭；

129、其中l(wèi)1是：

130、h；

131、r40-(c1-6烷基)-[(c(o)-nh]b-(-c2h4-o)c-(c1-6烷基)e-[(c(o)-]f；或

132、r40-(-c2h4-o)c-c(o)-(a1-a2)g-[-nh]h-(c6h4)-ch2-o-[(c(o)-nh]j-(-c2h4-o)t-(c1-6烷基)-[(c(o)-]k；

133、其中l(wèi)2是：

134、h；

135、r40-(c1-6烷基)-[(c(o)-nh]b-(-c2h4-o)c-(c1-6烷基)-[(c(o)-nh]j-(-c2h-4-o)t-[o-p(o)sh]；或

136、r40-(-c2h4-o)t-c(o)-(a1-a2)g-nh-(c6h4)-ch2-o-[(c(o)-nh]j-(-c2h-4-o)t-(c1-6烷基)-[(c(o)-]f-[o-p(o)sh]；

137、其中l(wèi)1或l2之一不是h；

138、其中r40是反應(yīng)性基團(tuán)；

139、其中a1和a2獨(dú)立地在各情況中是氨基酸；

140、其中下標(biāo)：

141、b和j在各情況中獨(dú)立地選自0至4；

142、c和t在各情況中獨(dú)立地選自0至32；

143、e、f、g、h和k在各情況中獨(dú)立地是0或1。

144、在某些實(shí)施方案中，式(xva)、(xvb)、或(xvc)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，包含：

145、

146、

147、其中ab是靶向劑；

148、其中下標(biāo)k是從1至10的整數(shù)；

149、其中r1和r2形成至少一個(gè)芳香環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，任選地用在各情況中獨(dú)立地選自由以下組成的組的1至6個(gè)取代基取代：c1-10-烷氧基、c1-10-烷基、氨基、羥基、鹵素、硝基、-p(o)(oh)2、硫醇和-so3h；并且

150、其中b1是接頭；

151、其中b2是接頭。

152、一個(gè)實(shí)施方案提供藥物組合物，其包含式(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xva)、(xvb)、(xvc)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

153、一個(gè)實(shí)施方案提供治療疾病或病況的方法，其包括施用式(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xva)、(xvb)、(xvc)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。