本發(fā)明涉及一種蒽環(huán)糖苷注射溶液的生產(chǎn)方法，即將含蒽環(huán)糖苷或其藥物上可接受的鹽作為活性藥用物質(zhì)的穩(wěn)定、迅速溶解的冷凍干燥制劑重新加水復(fù)制。

上述凍干制劑的特征在于，除含有活性藥物外，還含一種共增溶解劑它在冷凍干燥塊加水復(fù)制時(shí)能增進(jìn)其溶解度，尤其是用生理食鹽液復(fù)制時(shí)。

目前已經(jīng)知道用生理食鹽溶液（而不是用無(wú)菌水）來(lái)復(fù)制是比較好的，以期得到等滲的復(fù)制注射溶液，即溶液具有比血液更為適合的張力。

也知道某些含蒽環(huán)糖苷的制劑在加水復(fù)制時(shí)，特別用生理食鹽溶液時(shí)，常常會(huì)碰到溶解度的問(wèn)題，因?yàn)閮龈蓧K溶解得總是有點(diǎn)慢，完全溶解則需要持續(xù)的搖動(dòng)。

考慮到蒽環(huán)糖苷族藥物的已認(rèn)識(shí)到的毒性，溶解問(wèn)題就特別重要。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在冷凍干燥的含蒽環(huán)糖苷制劑中適宜的共增溶解劑的存在能大幅度地提高藥物的溶解度，所以在加水復(fù)制時(shí)，用生理食鹽液，或者也可以用無(wú)菌水，在幾秒鐘內(nèi)即可毫無(wú)困難地達(dá)到完全溶解。

在本發(fā)明的藥物組合物中的蒽環(huán)糖苷活性藥用物質(zhì)可以是任何蒽環(huán)糖苷，例如在聯(lián)合王國(guó)專利說(shuō)明書1161278，1217133，1457632，1467383，1500421和1511559號(hào)中所透露的任一個(gè)。尤其是，所述的蒽環(huán)糖苷是，例如，羥基道諾紅菌素（譯者注：即亞德里亞霉素），4′-表-羥基道諾紅菌素（即表紅菌素）4′-去氧羥基道諾紅菌素（即伊索紅菌素），道諾紅菌素和4-去甲氧基道諾紅菌素（即伊達(dá)紅菌素）。

在本發(fā)明制劑中用作溶解度增強(qiáng)劑的共增溶解劑選自帶有羥基一，巰基一，或氨基苯甲酸的化合物，例如對(duì)-羥基，或鄰-羥基或?qū)?氨基苯甲酸，及它們的堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，或它們的C1-C4烷基酯，例如，甲基一，乙基一，丙基一或丁基酯，環(huán)囟代甲基取代酚，例如3-甲基-4-氯酚或3，5-二甲基-4-氯酚;氨基酸，特別是中性氨基酸，例如中性脂肪氨基酸諸如：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸等等，中性硫代脂肪氨基酸諸如半胱氨酸或蛋氨酸，中性芳香氨基酸諸如苯丙氨酸或酪氨酸，或中性雜環(huán)氨基酸諸如脯氨酸或羥脯氨酸;或上述化合物中的兩個(gè)或多個(gè)的組合物。

上述共增溶解劑中有些在藥物配方中是已知用作保存劑/制菌劑的，但對(duì)它們?cè)趦龈芍苿?，如含蒽環(huán)糖苷的制劑加水復(fù)制時(shí)，能有溶解度增進(jìn)的作用則并無(wú)所知。例如，K.P.弗洛拉等人（藥物藥理學(xué)雜志1980，32∶577）報(bào)道的冷凍干燥羥基道諾紅菌素鹽酸鹽的配方中含4份對(duì)-羥-苯甲酸甲酯和1份對(duì)-羥-苯甲酸丙酯作為保護(hù)存劑，但沒(méi)有一點(diǎn)跡象提到上述保存劑對(duì)增進(jìn)冷凍干燥制劑溶解度的可能作用。另外在弗洛拉等人的文章中也沒(méi)有任何說(shuō)明即在冷凍干燥過(guò)程時(shí)所用的溶液應(yīng)是適宜于注射用的。事實(shí)上如所知，注射用溶液必須是無(wú)菌的，尤其，水溶液是將凍干制劑溶于注射用的無(wú)菌無(wú)熱原水中得到的，而在弗洛拉的溶液中并沒(méi)有這種結(jié)果。

按此，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)蒽環(huán)糖苷注射溶液的方法，其特征是將一種穩(wěn)定、速溶的含蒽環(huán)糖苷或其藥學(xué)上可接受的鹽的凍干制劑和一種共增溶解劑即是羥基，巰基或氨基取代的苯甲酸，或其堿金屬鹽，或其C1-C4烷基酯，或一個(gè)環(huán)囟化甲基取代酚或一種氨基酸或上述化合物中兩種或多種的組合物溶解在適宜于注射的溶液中。

在本發(fā)明的制劑中蒽環(huán)糖苷和其共增溶解劑可以是前面指出中的任一種，優(yōu)先的蒽環(huán)糖苷是，特別是，羥基道諾紅菌素，4′-表-羥基道諾紅菌素，4′-去氧-羥基道諾紅菌素，道諾紅菌素或4-去甲氧基道諾紅菌素，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。

優(yōu)先的共增溶解劑或可選自包括對(duì)-羥-苯甲酸及其甲酯，對(duì)-氨基苯甲酸及其甲酯，鄰-羥苯甲酸及其甲酯，3-甲基-4-氯酚和3，5-二甲基氯酚一類的化合物或是上述化合物的兩種或多種的合并物。特別優(yōu)選的共增溶解劑是對(duì)-羥苯甲酸甲酯。

本發(fā)明的組合物中蒽環(huán)糖苷藥學(xué)上可接受的鹽可以或是與無(wú)機(jī)酸的鹽諸如，例子有鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸，或與有機(jī)酸的鹽，例子有，醋酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、枸椽酸、草酸、二羥乙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸，特別優(yōu)選的鹽是與鹽酸成的鹽。適宜于注射的溶液可以是，尤其是生理食鹽溶液。

在本說(shuō)明書中“藥學(xué)的”，“藥學(xué)上的”等名稱意指可在人類或獸醫(yī)范圍內(nèi)應(yīng)用。名稱“真空冷凍干燥”和“凍-干”的應(yīng)用則無(wú)差別。

當(dāng)本發(fā)明冷凍干燥配方中的主要成分是蒽環(huán)糖苷藥物活性物質(zhì)，和上面描述的共增溶解劑時(shí)，通常加一種適當(dāng)量的惰性賦形劑作為另一種成分，它是，例如，乳糖，甘露醇，山梨醇和麥芽糖，最好是乳糖。

按此本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的特色是提供生產(chǎn)羥基道諾紅菌素可注射溶液的方法，特征是在一種適宜于注射用的溶液中，特別是生理食鹽液中，溶解一個(gè)穩(wěn)定，速溶的冷凍干燥制劑，它包括鹽酸羥基道諾紅菌素作為藥用活性物質(zhì)，對(duì)-羥苯甲酸甲酯作為共增溶解劑和乳糖作為惰性賦形劑。

本發(fā)明制劑中活性藥用物質(zhì)和共增溶解劑的相對(duì)比例是這樣的，即按重量計(jì)10份藥用活性物質(zhì)加按重量計(jì)約0.1-10份，最好是0.5-2份的共增溶解劑;在共增溶解劑和活性藥用物質(zhì)之間的特別優(yōu)選的重量比是1∶10。按本發(fā)明所用的方法冷凍干燥物的配方可含不同量的活性藥用物質(zhì);典型的配方含，例如，5，10，20，25或50毫克蒽環(huán)糖苷。

如已經(jīng)談過(guò)的，在本發(fā)明冷凍干燥制劑中所存在的共增溶解劑能大幅度地提高藥物的溶解度，這樣在加水復(fù)制時(shí)，即如用生理食鹽溶液時(shí)，溶解時(shí)間可大大地減少，甚至可從2分鐘（對(duì)不含溶解度增進(jìn)劑的冷凍干燥配方的加水復(fù)制）減到10-30秒或更少。

按本發(fā)明方法所用的冷凍干燥配方可用通常的冷凍干燥技術(shù)的常規(guī)方式來(lái)制備，然而要采用在處理毒性物質(zhì)象蒽環(huán)糖苷所要求的預(yù)防法。例如，共增溶解劑，蒽環(huán)糖苷和惰性賦形劑，在攪拌下相繼溶解在適當(dāng)量的去氧氣注射用水中，然后再加水使達(dá)到所需的最后體積。所生成的溶液澄清并在無(wú)菌條件下過(guò)濾，并分裝在所需容積的無(wú)菌容器（小瓶）內(nèi)。溶液冷凍是在-40℃至-50℃約4到5小時(shí)，再干燥，即最后溫度是40℃-50℃約6至7小時(shí)，待完成后小瓶按常用的過(guò)程在無(wú)菌情況下加封。

干燥不開(kāi)封的小瓶在40℃至少三個(gè)月內(nèi)是完全穩(wěn)定的。同樣凍干制劑的加水復(fù)制，即用無(wú)菌生理食鹽液，也是按常規(guī)方法進(jìn)行的。這樣例如，所用生理食鹽溶液（0.9%氯化鈉水溶液）的體積可隨著冷凍干燥塊中所含的活性成分的種類和數(shù)量而改變：可用體積為5毫升至25毫升的生理食鹽液來(lái)復(fù)制5毫克至50毫克量的蒽環(huán)糖苷。

本發(fā)明的復(fù)制溶液的PH值可在約3到約6.5之間變化，這特別是與共增溶解劑的性質(zhì)有關(guān)。

另外，作為另一個(gè)目標(biāo)，本發(fā)明提供了增進(jìn)蒽環(huán)糖苷在可注射溶液，特別是生理鹽水中的溶解度的方法，它包含按本發(fā)明的蒽環(huán)糖苷與一種共增溶解劑的配方。由于蒽環(huán)糖苷活性藥用物質(zhì)的廣為人所知的抗腫瘤活性，本發(fā)明的可注射溶液在治療人類和動(dòng)物腫瘤時(shí)是有用的。

能治療的腫瘤例子有：如肉瘤，包括成骨和軟組織肉瘤，癌，即乳腺，肝、膀胱、甲狀腺，前列腺和子宮癌，淋巴瘤，包括何杰金和非何杰金氏淋巴瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，維爾姆斯瘤，和白血病，包括急性成淋巴細(xì)胞白血病和急性成髓細(xì)胞白血病。

可以治療的特殊腫瘤的例子是莫洛尼肉瘤病毒，肉瘤180腹水瘤，實(shí)體肉瘤180，大體移植性白血病，L1210白血病和淋巴細(xì)胞P388白血病。

本發(fā)明的可注射復(fù)制溶液的應(yīng)用可按種種實(shí)用的劑量表快速靜脈注射或輸注。對(duì)羥基道諾紅菌素適宜的劑量表是，例如每平方米身體表面積60至75毫克活性藥用物質(zhì)，一次快速輸注，并在21天后重復(fù);另一劑量表是30毫克/米，每天靜脈注射，連續(xù)3天，隔28天。

4′-表羥道諾紅菌素和4′-去氧道諾紅菌素的適宜劑量可以是，例如，各為75至90毫克/米2和25-35毫克/米2為單一輸注量，在21天后再重復(fù)。

英達(dá)紅菌素，即4-去甲氧道諾紅菌素在治療實(shí)體瘤時(shí)可每21天靜脈用單一劑量13-15毫克/米2，當(dāng)治療白血病時(shí)優(yōu)選的劑量表是，即靜脈應(yīng)用每天10-12毫克/米2連用3天，每隔15-21天重復(fù)給藥;道諾紅菌素可用相似的劑量。

下列例子闡明了但任何方面都不限制本發(fā)明。

實(shí)施例1

羥基道諾紅菌素冷凍干燥配方是用下面程序制備的。在制劑中種種成分的相對(duì)比例如在下文所示（為每小瓶用量）：

羥基道諾紅菌素鹽酸鹽10.00毫克

乳糖、H2O52.63毫克（相當(dāng)于50毫克無(wú)水乳糖）

對(duì)-羥苯甲酸甲酯0.5毫克

注射用水適量至2.5毫升

對(duì)-羥苯甲酸甲酯，羥基道諾紅菌素鹽酸鹽和乳糖依次在攪拌下溶于注射用水，通氮?dú)馀菔谷パ酰s用最終所需水體積的90%量）。再加去氧注射用水至最終體積。溶液經(jīng)過(guò)一纖維玻璃預(yù)濾再過(guò)-0.45μ微孔膜使澄清，然后再在無(wú)菌條件下濾過(guò)一個(gè)0.22μ微孔膜;濾液直接收集在一無(wú)菌區(qū)。溶液按每2.5毫升的體積在無(wú)菌條件下自動(dòng)分裝入容量為8/10毫升的無(wú)菌Ⅲ型無(wú)色玻璃小瓶?jī)?nèi)。

溶液在溫度-40℃至-45℃在小瓶?jī)?nèi)冷凍4至5小時(shí)。然后行真空冷凍干燥，最后階段產(chǎn)物是在43-45℃溫度干燥6到7小時(shí)。小瓶用無(wú)菌氯丁基橡皮塞加蓋，并用無(wú)菌鋁蓋加封。

用類似的程序含20毫克活性藥用物質(zhì)的羥基道諾紅菌素冷凍干燥配方的制備法是：

羥基道諾紅菌素鹽酸鹽20.00毫克

乳糖、H2O105.26毫克

對(duì)-羥苯甲酸甲酯2.00毫克

注射用水適量至3.00毫升

冷凍干燥是在容量為20/26毫升Ⅲ型玻璃小瓶?jī)?nèi)進(jìn)行的。

再者用類似的程序，含50毫克活性藥用物質(zhì)的羥基道諾紅菌素冷凍干燥配方的制備是：

羥基道諾紅菌素鹽酸鹽50.00毫克

乳糖、H2O263.15毫克

對(duì)-羥苯甲酸甲酯5.00毫克

注射用水適量至5.00毫升

冷凍干燥是在容量為50/57毫升Ⅲ型玻璃小瓶?jī)?nèi)進(jìn)行。

羥基道諾紅菌素的類似上述冷凍干燥配方，但分別含對(duì)-羥苯甲酸或?qū)?氨基苯甲酸，或水楊酸，或3-甲基-4-氯酚或3，5-二甲基-4-氯酚或甘氨酸或半膀氨酸或苯丙氨酸或脯氨酸來(lái)代替對(duì)-羥基苯甲酸甲酯，亦都按類似程序制備的。特別是，例如，下述配方是冷凍干燥的：

10毫克配方

羥基道諾紅菌素鹽酸鹽10.00毫克

乳糖、H2O52.63毫克

3-甲基-4-氯酚1.00毫克

注射用水適量至2.50毫升

20毫克配方

羥基道諾紅菌素鹽酸鹽20.00毫克

乳糖、H2O105.26毫克

對(duì)-羥苯甲酸2.00毫克

注射用水適量至3.00毫升

完成這些配方的冷凍干燥是與在這個(gè)實(shí)例前面所報(bào)道的用于相同劑量羥基道諾紅菌素的一樣。

在上面有機(jī)下面實(shí)例中所指的各不同成分的量都是每小瓶的量。

實(shí)施例2

按在實(shí)例1中所描述的類似方式操作來(lái)制備含10，20和50毫克活性藥用物質(zhì)的4′-表-羥基道諾紅菌素的冷凍干燥配方。在制劑中所用各成分的相對(duì)比例如下所示。

10毫克配方20毫克配方50毫克配方

4′-表-羥基道諾紅菌

素鹽酸鹽10.00毫克20.00毫克50.00毫克

乳糖、H2O52.63毫克105.26毫克263.15毫克

對(duì)-羥苯甲酸甲酯1.00毫克2.00毫克5.00毫克

注射用水適量至2.5毫升適量至3.00毫升適量至5.00毫升

上述三種配方按實(shí)例1描述的方法分別在容量為8/10毫升，20/26毫升和50/57毫升的Ⅲ型玻璃小瓶中冷凍干燥。

相似的4′-表-羥基道諾紅菌素的冷凍干燥配方也以類似的方法制備，但所含的共增溶解劑是選自對(duì)-羥苯甲酸，對(duì)氨基苯甲酸、水楊酸、3-甲基-4-氯酚，3，5-二甲基-4-氯酚，甘氨酸，半胱氨酸，苯丙氨酸和脯氨酸以代替對(duì)-羥苯甲酸甲酯。

實(shí)施例3

遵循在實(shí)例1中所描述的類似程序，制備含5和25毫克活性藥用物質(zhì)的4′-去氧羥基道諾紅菌素的冷凍干燥配方。制劑中所用各成分的相對(duì)比例如下所示：

5毫克配方25毫克配方

4′-去氧-羥基道諾紅菌

素鹽酸鹽5毫克25毫克

乳糖、H2O52.63毫克263.15毫克

對(duì)-羥苯甲酸甲酯0.5毫克2.50毫克

注射用水適量至2.00毫升適量至5.00毫升

這兩種配方按照實(shí)例1的程序分別在容量為8/10毫升和50/57毫升的Ⅲ型玻璃小瓶?jī)?nèi)冷凍干燥。

也制備了類似的冷凍干燥配方，但含對(duì)-羥苯甲酸或?qū)?氨基苯甲酸或水楊酸或3-甲基-4-氯酚或3，5-二甲基-4-氯酚或甘氨酸或半胱氨酸或苯丙氨酸或脯氨酸來(lái)代替對(duì)-羥苯甲酸甲酯。

實(shí)施例4

如實(shí)例1中所報(bào)道的類似方式進(jìn)行，制備3含道諾紅菌素（分別為20和50毫克活性藥用物質(zhì)）或4-去甲氧基道諾紅菌素（分別為5和10毫克活性藥用物質(zhì)）的冷凍干燥配方。在不同配方中各成分的相對(duì)比例如下所報(bào)道。

20毫克配方50毫克配方

道諾紅菌素鹽酸鹽20毫克50.00毫克

甘露醇100.00毫克250.00毫克

對(duì)-羥苯甲酸甲酯2.00毫克5.00毫克

注射用水適量至3.00毫升適量至7.5毫升

5毫克配方10毫克配方

4-去甲氧基道諾紅菌

素鹽酸鹽5.00毫克10.00毫克

乳糖、H2O52.63毫克105.26毫克

對(duì)-羥苯甲酸甲酯0.5毫克1.00毫克

注射用水適量至2.00毫升適量至3.00毫升

含道諾紅菌素配方的冷凍干燥是在Ⅰ型玻璃小瓶?jī)?nèi)進(jìn)行的：對(duì)20毫克配方用容量為10/14毫升的小瓶，對(duì)50毫克配方用容量為50/57毫升的小瓶。冷凍干燥4-去甲氧基道諾紅菌素配方是用Ⅲ型玻璃小瓶∶5毫克配方用容量為8/10毫升小瓶，10毫克配方用20/26毫升的。

也制備了類似的冷凍干燥制劑，但含對(duì)-羥苯甲酸或?qū)?氨基苯甲酸或水楊酸或3-甲基-4-氯酚或3，5-二甲基-4-氯酚或甘氨酸或半胱氨酸或苯丙氨酸或脯氨酸來(lái)代替對(duì)-羥苯甲酸甲酯。

實(shí)施例5

在前面例子中得到的各個(gè)冷凍干燥配方可用常規(guī)方法溶解在生理食鹽液中復(fù)制。用來(lái)復(fù)制的生理食鹽液的體積則依賴于在冷凍干燥制劑中活性藥用物質(zhì)的品種和含量。這樣，例如，含10毫克羥基道諾紅菌素鹽酸鹽或10毫克4′-表-羥基道諾紅菌素鹽酸鹽，以及含5毫克4′-去氧道諾紅菌素鹽酸鹽或5毫克4-去甲氧基道諾紅菌素鹽酸鹽的冷凍干燥制劑，可用5毫升生理食鹽溶液來(lái)復(fù)制。

冷凍制劑含20毫克羥基道諾紅菌素鹽酸鹽或20毫克4′-表-羥基道諾紅菌素鹽酸鹽或10毫克4-去甲氧基道諾紅菌素鹽酸鹽或20毫克道諾紅菌素鹽酸鹽者可用10毫升生理食鹽液來(lái)復(fù)制，而體積為25毫升的生理食鹽溶液可用于復(fù)制含50毫克羥基道諾紅菌素鹽酸鹽或50毫克4′-表-羥基道諾紅菌素鹽酸鹽或50毫克道諾紅菌素鹽酸鹽或25毫克的4′-去氧羥基道諾紅菌素鹽酸鹽的冷凍干燥配方。

在所有例子中復(fù)制的時(shí)間都是極短的，約在5-20秒可見(jiàn)到完全溶解，總之不需要超過(guò)30秒鐘。