本發(fā)明涉及到噴霧或乳液形式的混合劑即輸液劑,用來輸送少量濃的有效成分到表面,尤其是噴入口腔和漱口以促進口腔衛(wèi)生。
輸液劑的承載底基可使用不溶于水的成分,而這些成分在本發(fā)明之前一直不便使用?,F(xiàn)在則可用下文定義的“接觸傳遞”現(xiàn)象把少量的這些濃的成分涂在口腔表面。
至少自公元前四世紀以來,當阿里斯多德把軟而粘的由食物產生的殘余物同牙同牙病聯(lián)系在一起以后,牙齒的清潔一直是防止牙病的主要措施。這一想法意味著人類對選擇的飲食同所謂的人的本性是有差異的,同時還意味著人類接觸的微生物和人類所選擇的飲食結合在一起會產生一層粘附于牙齒表面的物質,現(xiàn)在它通常被稱為牙斑。
這種微小環(huán)境和微生物的作用散布在牙齒隱蔽區(qū)的表面上,從宿主處取得其食物供應,并在牙斑周圍產生對宿主有潛在危害的環(huán)境。因此在某些(并不是所有)情況下,在健康的牙齒上的這些有生命的沉積物周圍會發(fā)生牙病,不過詳盡的生化過程仍不清楚。
傳染病學的資料表明:牙斑,牙齲(牙釉質的腐蝕和溶解)和牙周突(逐漸使牙齒及固定牙齒的膜壞死,在牙齦或牙周膜組織中的牙根表面旁邊產生袋囊)之間很可能有關系。值得注意的是,牙齲和牙周突被初步損害后,由于微生物侵入基礎組織時會產生為牙斑微生物所需的病灶或宿主,這一病灶比初期牙斑在口腔隱蔽得更深,用機械的方法清除初期牙斑是不合適的。牙斑的長期存在會導致微生物的侵入。在初步形成病灶后,用上述機械方法清除是不大有效的。顯而易見,最有可能寄生微生物的地方是嘴唇,舌頭和機械裝置如牙刷所接觸不到的區(qū)域,因此在這些隱蔽的區(qū)域內,發(fā)病后即使有最佳的機械清除作用也不能終止牙病的發(fā)展。
防止牙病的常見方法一直是使用清洗刷子(牙刷)和肥皂(可飲用的加有香料的稱為牙膏或牙粉的物品),牙科文獻具體地說明了這些方法對牙齒的保護作用功效不大,帶或不帶牙粉的牙刷能影響牙齲的發(fā)病率。一個主要的例外是:用氟化物能作為防護介質預防牙齲,摻雜在牙粉和漱口劑內的氟化物具有等同的防護效果。這一事實表明:氟化物的功效和在牙釉質中產生的變化是有關的-結果使具有結晶結構的無機物或者變得更不易溶解或便于再結晶形成無機礦物質,或者兩者兼有,但這些和牙刷本身無關。證據(jù)表明,氟化物改變了牙斑內的新陳代謝,而且通過降低暴露的牙釉質的表面能量來減少牙斑的累積。
與牙周炎相關的另一個問題是通常認為刷牙可減少牙齦炎,這就是說減輕牙周圍齦頸圈的炎癥。的確,多數(shù)牙周炎,也就是牙齒周圍產生的袋囊開始于炎癥,但是這仍然無法確定所有炎癥是如何變成牙周炎的。因此消除或減少炎癥常常并不意味治愈牙周炎。
使用牙線,即把一根線或薄條穿過牙縫以除去食物確定可以減少牙齒間的殘留物,但是還必須使用一項特殊工藝來干擾或除去牙齒間的牙斑(與食物顆粒不同),如前所述,滯留區(qū)是最有可能發(fā)生牙齲和牙周炎的場所,這些場所體現(xiàn)在牙間縫隙(這里牙和牙相互靠近)齦和牙冠的接合處四周,或齒槽區(qū)域。
因此,提高機械清潔效果以預防牙病的成功方法,一直局限在要么用較多或較好的定向牙齒清潔劑,要么使用氟化物。最近一直在試圖用帶有不同成份的漱口劑,結果牙斑減少了,同時牙齦的疼痛也減少了,這些漱口劑的主要成份據(jù)推測是一些如香料油和血根齦-一種植物根侵膏這樣的產品。
從人類標本所顯示的人的自然狀態(tài)觀察到:牙齲和破壞性的牙周炎并不是普遍存在的。因此,我們可以設想唾液本身是不產生齲的流體,不會導致牙周的損壞,現(xiàn)在,我們還不清楚古人嘴中的牙斑會積累到何種程度,但是,我們必須采納這樣的分析:要么(a)并沒有牙斑要么(b)牙斑是無害的。各種研究表明:不食用現(xiàn)代飲食的現(xiàn)代人(許多陸地上的愛斯基摩人和土著人)食用現(xiàn)代飲食后便開始患牙齲和牙周炎了。因此盡管唾液有可能是中性的或甚至對這些疾病有預防作用,正如它所起過的作用那樣,現(xiàn)代飲食的影響對牙病的產生還是起了主要作用。發(fā)明者曾觀察到,人工清潔洗漱的方法相對地說來是低效的。在牙粉內使用的肥皂成分主要是能溶于水的,能在酸或堿中起作用(Newbrun.E,1983.“齲學”.Williams和Wilkins,Baltimore)正如Nowbrun進一步指出的沒有證據(jù)表明清潔劑本身能去除牙斑,這一結論對多數(shù)漱口劑也是適用的。
考察牙表面的狀態(tài)表明受牙斑侵害的表面并不是無機物表面,格萊茲inleach,S.A.1980年“口腔內牙斑和表面的相互作用”IRC出版公司,英格蘭、倫敦,第49頁寫到:“看來特殊的結合并不是造成微生物粘在牙上的主要原因。正相反,口的粘著現(xiàn)象主要通過被吸收的生物膜粘附現(xiàn)象和基于普通的物理-化學關系監(jiān)察到的”:他寫到,有沉積食物的生物膜被稱為后天表皮,它被紐勃浪定義為唾液蛋白和糖蛋白,食物就沉積在其上面?!把腊?、食物和微生物隨之生成?!庇糜裁头试硐此⒖沙パ腊摺⑹澄?,也可能去除后天表皮斑點。這種裸斑點在幾分鐘之內又會重新涂復,Glanty說的“高速”恢復是指在2秒鐘到2小時內進行的恢復,這種現(xiàn)象只可能發(fā)生在硬毛刷觸到的地方。
微生物的附著作用機理還只是個假設。J.凡霍脫(Leach1980第9頁)指出:這是糖蛋白在起作用,也可能是糖脂的作用。這里還述及到靜電力,認為帶電的高分子起到了連結微生物與表皮以及微生物與相鄰微生物間的橋梁作用。
如上所述,粘結搭接看來不會受水和以水為基質的清潔劑的影響。
本發(fā)明試圖克服前面所提到的傳統(tǒng)口腔衛(wèi)生保健的不足之處,采用的是一種能對不溶于水的活性組分起增溶作用的載劑,并通過“接觸傳遞”將上述濃縮的少量組分送到牙齒表面,最好是到口腔內。
此外,本發(fā)明還試圖降低牙齒表面牙斑上或后天表面上微生物之間的粘附作用,并首先提供降低粘接作用的表面。
現(xiàn)在,本發(fā)明是要利用某些呈現(xiàn)在唾液和許多天然食物中的天然試劑,這在過去,天然試劑的利用由于不適當?shù)妮斔拖到y(tǒng)而一直受到限制。
因此本發(fā)明的一個方面是提供一種為口腔醫(yī)用的壓力輸液劑,其中包括單、二或多元醇或它們的混合液,作為無水傳遞底基,基本上不溶于水的表面活性劑、以穩(wěn)定的溶液或懸浮液形式存在的試劑,撤掉壓力使輸液劑與空氣和水混合,分別形成一種不穩(wěn)定的氣溶膠或水溶膠,當把它們涂在與之接觸的表面時,獲得比較穩(wěn)定的狀態(tài),這種壓力輸液劑最好還包含部分溶在其中的噴射氣體。
本發(fā)明的另一方面是提供包括把上述加壓輸液劑應用于口腔內的口腔衛(wèi)生技術。
因此本發(fā)明的配方的基礎是底基材料的性質。這種底基材料用來保存所選擇的以穩(wěn)定而均勻的狀態(tài)存在的化合物,直到其能應用于實際。
多數(shù)適用的化合物相對的說不溶于水,上述用法主要取決于懸浮劑和高粘度底基材料的性質以防止在貯藏使用期間活性材料發(fā)生分離和聚集。正如在許多化學反應中的情況一樣,具有反應能力的物質的物理性質如表面張力、表面積和分子的物理性質可以決定反應速度。分子的物理性質指的是蛋白質、碳水化合物和類脂體的長分子在適當?shù)臈l件下可能會卷曲或伸長,從而分子表面積會變小或變大、在粘結現(xiàn)象和表面現(xiàn)象中,極為重要的是長分子在帶有憎脂或親脂,親油或親水端基的表面或界面上的定向能力。許多少量的表面活性劑的性能和該定向能力有關,因此粘稠或高粘度糊狀的乳液從性質上講是不利的。這種活性分散分子的絮狀或凝聚問題與分離力的性質、介質(如乳化劑)和使用前可能的攪拌程度、使用時間有關。提供不溶于水的活性分子會導致上述的乳化方法的效果下降以至消除所選擇的活性材料的反應性或導致混合物發(fā)生與設想的功能相反的作用,例如普通的牙膏或牙粉將增加而不是降低唾液的粘度。
本發(fā)明所提出的新穎輸液劑作為傳遞底基使用可飲用的單、二或最好是多元醇及類似的無水介質的混合物,從而使廠商能大批生產任何特定配方的所需成分,而且在最后包裝或使用前性能穩(wěn)定,輸液劑使所選擇的物質具有增溶作用,這些物質并不要求溶于水,在其涂有膠體或懸浮顆粒時也不需要分散(就象在通常使用的水中一樣)這種新穎的承載底基使口腔使用必要的香料成為可能。
本發(fā)明所用的可飲用醇類為多元醇,如丙三醇,二丙二醇和乙丙二醇,而帶有丙三醇的乙醇也是很合適的醇類。
牙科文獻通常以相當長篇幅討論在唾液中的蛋白質和粘蛋白,這些物質會促進牙斑的形成,并且還報導了為制止牙斑的累積所做的許多努力,但是并沒有取得實際上的成功。
唾液的類脂體,其中大多數(shù)不溶于水,已由杜克遜(Leach,1980年)作了詳細的描述。它們的形狀大體上可通過把剛拔出的牙齒放在染料蘇丹黑的丙二醇溶液里、再用丙二醇沖洗,然后便可在牙齒內各滯留區(qū)域周圍看到。
這些類脂體尤其是脂肪酸(硬脂酸,油酸,棕櫚酸,肉豆蔻酸)和卵磷脂的特征就是其表面活性。這類物質的多數(shù)就其本性而言是不溶于水的。唾液是一種復雜的生物介質,它的準確性質尚未搞清楚。這些在唾液內的類脂體的出現(xiàn)并不是排泄的廢物也不是偶然生成的,而是表示產生能夠涂覆食物表面以便使食物通過食管傳送到胃部的液體。唾液是一種潤滑液,能防止頰、舌和其他軟組織粘附在一起并能使食物塊在舌頭上滑過再下入食管。申請者現(xiàn)已認識到在唾液具有某種潤滑和表面涂覆作用的同時,還有在潮濕環(huán)境中保護牙齒的作用。
因此,具體地說,本發(fā)明的新穎配方通過使用某些存在于一般唾液中的化學物質加上各種表面活性劑,能增強唾液的潤滑和潤濕性能,尤其是增強類脂體和類似類脂體部分的潤滑和潤濕性能。
類脂體之中的卵磷脂,更恰當?shù)貞Q為磷脂酰膽堿,它是增溶脂肪的,通常溶于醇、礦物油和脂肪酸中,卵磷脂本上不溶于水,但有氯化鈉存在時,可形成膠體懸浮液。唾液忠類脂體總量的14%是卵磷脂;類脂體本身占唾液2~7%,取決于所分布的腺所處的位置及流動的狀態(tài)??偟闹舅岷渴穷愔w含量的40~50%。因此,當?shù)鞍踪|-鹽內的膠體物質與唾液混合時能看到唾液的類脂體,由于類脂體不溶于水,它們的存在表明具有與懸浮或膠體分散有關的功能。卵磷脂作為一種化學物質能降低油水表面張力并得以發(fā)生乳化作用(食物科學百科全書第三卷,1978年第464頁);其他有價值的性質是降低粘度,增加潤濕作用以及保護乳化了的脂肪酸。為此可設想,由于卵磷脂的存在,部分類脂體是以膠體乳化的形式存留在唾液內的。
許多理論都試圖來解釋牙斑的粘附作用和微生物的粘結作用可能涉及作為靜電荷的糖蛋白和糖脂(J.凡霍脫,在leach1980年第69頁)(范德華力,埃特加,M,M.等,leach1980年)。Winter和其他作者(在leach1980年第211頁)指出鈣離子和脂肪磷壁酸質Zipoteichoic對此可能起一定的作用。于是,在他們的文章中描述了復雜的混合物系統(tǒng),可能這些復雜的混合物系統(tǒng)和其他未知系統(tǒng)會同時起作用。
例如發(fā)生在牙斑和滯留區(qū)的水和類脂體與蛋白質和碳水化合物之間的相互作用在需要控制粘度的食品工業(yè)中是要考慮的?;魻栴D(霍爾頓C.W.在卡拉姆勃斯和莫格萊脫“食品的質量和飲料”教育出版社,紐約)指出,如果類脂體-水的相互作用受到天然的表面活性劑的幫助,食品混合物的粘度會降低,Hulton以黃豆粉為例,他認為是卵磷脂的主要來源。
使類脂體和脂肪酸流動的乳化劑在多數(shù)情況下能起到耐粘附和粘結力的作用。若在牙斑內的卵磷脂含量增加,則可期望在牙斑內絮狀膠體物質發(fā)生再分散,因此,本發(fā)明的配方最好含有高濃度的卵磷脂以松動表面上的牙斑。若鈣橋可能存在的話,則它會受到由于卵磷脂的作用以乳液形式存在的脂肪酸的不利影響。鈣-脂肪酸化合物是極難溶于水的,這種“游離”鈣應該除去。
因此本發(fā)明的配方應包含卵磷脂和脂肪酸如肉豆蔻酸。
香精油是從各種不同植物中提取出來的,這些香精油也是復雜的有機化合物如脂類、醛類、醇類、酮類和萜烯類等的復雜混合物。香精油能促進唾液的流動,起驅風劑的作用-減輕胃的不舒適感。多數(shù)香精油是抗微生物的,但只有一部分可產生抗微生物作用的濃度為腭所接受。這些香精油包括茴香腦、洋茴香、苦巴旦杏和那些列在藥典(第1011-1035頁)上的香精油中最有意義的薄荷屬植物或留蘭香的萃取液。這不僅僅是因為它的味道能為嘗試者所接受,事實上,它們常被放在冰琪淋、微風新鮮器、嘴嚼口香糖等為顧客所喜愛。但是觀察也表明它們與薄荷醇、歐洲薄荷、茴香腦等不一樣。使用經適當控制的留蘭香溶液或溶液后,牙齒感覺比較清爽。留蘭香的應用意味著使用乳化劑如聚山梨醇酯是必要的。
因此,含留蘭香的配方中有乳化劑,其中可含有或不含有卵磷脂。
通過使用卵磷脂,并由此發(fā)現(xiàn)帶有無毒抗微生物和有刺激唾液性質的香精油可以被分散在適當?shù)牡谆?,其本身為一種無毒的自然乳化劑。
眾所周知,鋅鹽可減少嘴的臭味(湯斯迪奇.J.,1978“口腔臭味”28∶309)在社交中,難聞的呼氣一直是一個不利因素,此現(xiàn)象的部分原因與在口內牙間和牙周圍的裂縫內的滯留物質有關系。(a)在那里酸的產生一般是和牙齲有關(b)有毒微生廢物和酶與牙周炎有關(c)硫酸或含硫化合物與難聞的呼氣有關。因此降低這些區(qū)域的粘度會導致減少所有這些有害的現(xiàn)象??磥礓\鹽是要結合有香氣的硫化合物并限止異味。這些最有效的化合物之中有脂肪酸的鋅鹽,尤其是那些改進的脂肪酸如蓖麻酸鋅,許多這類活性化合物的共同問題是不溶于水,而本發(fā)明所使用的底基材料則消除了這一問題。
從使用的角度,輸液劑最好被包裝在瓶罐里,該瓶罐是氣密封的,無污染,而且使用前能防止輸液劑氧化。
輸液劑能用幾種方法配制而成,例如所使用的分散劑如Poloxamers和聚山梨醇酯被選用為一種濃溶液,從而當其與水混合時產生一種不穩(wěn)定的、短暫的水基乳液,在5~10分鐘內開始分離。這種乳液稱為水溶膠。在使用中,把所需乳液定量放在紙杯內的水中,并立即使用,不穩(wěn)定的乳液在攪拌期間如在口內來回振蕩而被破壞,從而活性成份沉積在頰、唇、舌、牙的表面上,這一效應在下文中稱為“接觸傳遞”。
氣溶膠型包裝材料的使用擴大了傳遞劑中所含組分的范圍。在典型的氣溶膠瓶罐內是帶有噴射氣體和所加組分的底基,這些所選用的化合物在氣基混合物中是可溶性的。此外本發(fā)明的傳遞底基能在很大程度上溶解許多化合物,例如基本上不溶于水的卵磷脂本身能容易地分散在丁烷-丙三醇-乙醇混合液里。為此把推進氣體例如丁烷、丙烷和碳氟化合物作為輸液底基的一部分。
氣溶膠和水溶膠較為可取而又最簡單的具體設備一般是小的氣溶膠分配器或罐。這種分配器包含有加壓下的所需混合物并用頂部閥門加以密封。用力迫使閥門進入罐內,從而開啟閥門時,罐內物質會猛烈的通過閥門噴出,若閥門用內接管與罐的底部相接,而且罐保持豎立位置,則液體即流過接管逸出管外??谇粐婌F器就是這種例子。另一方面漱口劑的組合件沒有連接閥門和罐的接管,這種組合件和上述不同,閥口朝下,而與閥門相連的外接管子受到向上方向的外壓則閥門開啟,在閥門周圍的液體受到推進氣的壓力而噴出缶外,混合液噴入玻璃杯內形成不穩(wěn)定的乳液。
日常用途需要各種不同的配方。通過調節(jié)醇類,分散劑活性成分,推進氣的百分數(shù)及其種類,還有存放混合液的容器和噴嘴可得到不同配方,用上述配方即可產生氣液混合射流,氣溶膠即具有沖擊力的泡沫的氣溶膠內包含有不同直徑的顆粒。在混合液中,可使用各種不同的微生物介質,通常作為香料的香精油則可加可不加,而如乳化劑、唾液稀釋劑或降低粘度的物質是要使用的。在許多情況下,消毒或殺死微生物對于保持口腔衛(wèi)生并不利,而應采用輸液劑。在口感良好時,輸液劑的主要作用在于為微生物提供生長環(huán)境,并不是立即殺死它們,這種保持口腔衛(wèi)生和疾病控制的方法防止了化學付作用,尤其是保持正常的口腔內生活的微生物的總體平衡,此外對牙周炎以及通常情況下,牙齒和唾液腺周圍的薄膜會放出抗微生物的要素,如細胞元素和免疫球蛋白。嚴格的消毒作用會使這些細胞和防護因子中毒和破壞。
牙科文獻中一直給予礦質補充現(xiàn)象以相當?shù)年P注。事實證明,為人類和動物使用的許多配方中,加有磷酸脂和氟化物可以防止牙齲量。一方面,這種方法可通過大量的離子作用制止牙齒硬礦質或促進礦質的補充。當上述兩種情況的化學平衡朝向牙齒的穩(wěn)定礦物質平衡時,化學平衡便中止,應用本發(fā)明所推薦的新穎配方,可為同樣目的而使用磷酸脂或氟化物。在某些地區(qū),本配方被稱為麻醉劑,從而需要大量的證明文件,如何處理上述問題是可以選擇的,但本發(fā)明所推薦的接觸傳遞會增強上述物質的傳遞,一個低粘度、容易和唾液混合的液體底基根據(jù)其本身性質將是離子傳遞的較好的總體方案。該方案將使混合液帶到牙齒表面,若達到這一點,則各種不同的離子或化學藥物可能比普通牙粉更為有效。
各種糖、木糖醇又是一例。事實證明,與蔗糖血不同,木糖醇不會增稠唾液,因此木糖醇是一種較好的增甜劑增味劑。
使用乙醇萃取的其他卵磷脂可以控制乳液的性質,溶于乙醇的卵磷脂部分有助于油/水乳化,而不溶于乙醇的卵磷脂部分有助于水/油乳化,本配方列有上述兩種乳液的例子。通過用氫化、乙?;⒇痘?或羥基化改性卵磷脂,則乳化性質(油/水)就可以發(fā)生改變,卵磷脂在水中的溶解度可以得到增加。本發(fā)明的配方中,選擇了母體卵磷脂乳化物,調節(jié)卵磷脂化學組成改變可以改善特定配方的性能,當然這只是一個量變程度上的問題而不是本質上的改變。
下述配方是一種輸液劑的例子,其中強調了留蘭香油的抗微生物作用。
重量百分數(shù)
乙醇43.07
丙三醇16.18
木糖醇10.71
水10.71
卵磷脂5.52
聚山梨醇脂(Tween)4.59
留蘭香油4.97
Poloxamer(PluronicL31)3.28
苦巴旦杏油(苦扁桃)0.97
100.00
可以減少該基本配方中的留蘭香油重量而不會影響配方的潤濕性。
若該輸液劑放入水中立即使用則只需0.5ml或更少就行了。該輸液劑也可放入含30%(重量百分)異丁烷的氣溶膠罐中形成泡沫或帶沖力的泡沫較高的氣液比(50%)或使用不同的噴嘴可產生帶沖力的泡沫或氣溶膠。
另一個較好的配方包含有脂肪酸和肉豆蔻酸:
重量百分數(shù)
乙醇40.88
丙三醇15.35
木糖醇10.17
水10.17
卵磷脂5.24
肉豆蔻酸5.08
吐溫804.35
留蘭香油4.72
PluronicL313.11
苦巴旦杏油(苦扁桃)0.93
100.00
在本配方中可使用許多成分,如下所示。
100毫升輸液劑里各成份的用量(克)
丙二醇0-91.2
木糖醇0-15
山梨糖醇0-15
乙醇(95%)0-78.4
乙醇(70%)0-2.2
卵磷脂0-10
二氧化硅0-5
Poloxamer
PluronicL310-3.5
L430-2.1
L62D0-3.1
多山梨酸酯(Tween80)0-5
香料和活性油
1-香芹酮(1-薄荷油)2.4-4.8
薄荷油(天然提出物)0-4.6
杏仁油0-0.91
甘油0-88.3
水0-61.0
一縮丙二醇0-5.1
各種組分的作用以及它們可能的替換物敘述如下:多羥基醇摻和少量水的任何混合物可作為基本組分。許多品種的香化劑或香料補充劑,諸如山梨糖醇,甘露糖醇,或木糖醇,都能拿來使用。卵磷脂或其衍生物(乙氧基化,羥基化等衍生物),是選用的天然表面活性劑或油-水界面活性劑。其它試劑,如山梨糖醇酐和乙氧基化山梨糖醇酐的酯,可以單獨用作表面活性劑,或者是作為其中的組份。采用Poloxamer(Pluronics)以及多山梨酸酯,與輸液劑瓶口腔或以前用的漱口劑混合液里的乳化作用均有關系。在生產實踐里看到的別的乳化劑,可以用來制作效果良好的乳液,這種乳化劑采用兩種起乳化作用的試劑,其中一種選擇低HLB值,另一種選擇高HLB值。HLB值是指親水-親脂平衡。低HLB值適合于水/油乳液,高HLB值適合于油/水乳液。像這種新的配方混合物,里面水的含量很少,出現(xiàn)的可能是油/水乳液。不過,在有高HLB值的試劑在場,如果把這種混合物很快在水里稀釋,便會造成乳液不穩(wěn)定??焖贁噭舆@種液體,導致我們叫做“接觸轉移”的結果。細小的膠體顆?;蚺菪挝锢?,如果兼有HLB值高低不同的兩種表面活性劑,當膠體與某一種表面接觸時,不管它是親水還是親油,都會使表面潤濕。
正如前面所述,除了輸液劑本身以外,有各種各樣的其它因素決定噴出液體的物理性質。瓶殼里氣體的重量百分數(shù)便對液體的物理性質有影響;氣體越多,噴出液體的顆粒越細(在一定范圍內)。如果選用的氣體有較高的靜壓力(丁烷約為17磅/平方英寸,丙烷約為100磅/平方英寸),液滴的形狀又有所改變。重要的是噴嘴及其離開閥的距離,依靠它們的變化,可以產生泡沫或細霧。
在推薦的實例中,采用容量10毫升帶吸管(口腔噴霧用)和不帶吸管(漱口用)的小瓶,瓶上帶有與市售的口腔清涼劑瓶通用的小型閥門,還附有標準的氣溶膠瓶蓋。氣體用量以30~50%(重量)為宜(丁烷和丙烷加起來的壓力為45磅/平方英寸)。這里所述的輸液劑,可提供有效的噴霧液,供口腔內使用,還可提供有效的接觸轉移漱口劑。
輸液劑的粘度以及建議使用的氣體混合物溶解度,對液霧的形狀有一些影響。例如,建議使用的一種輸液劑,是在46磅/平方英寸壓力下使用的甘油-乙醇混合物。發(fā)現(xiàn)這種混合物能懸浮或溶解別的組份,并能充分溶解增壓氣體,從而對加入組份起增溶作用,噴出的粘性混合物,可以在相距噴嘴10-15厘米處形成液霧。
在氣溶膠技術中,除了用現(xiàn)有的理論或經驗知識外,仍然有必要作實際的試驗,從而,在特定壓力,用特定氣體條件下,斷定醇同添加劑的混合物噴射出來的究竟是液滴大小合適的氣溶膠,還是泡沫或接觸泡沫。
為了在實驗環(huán)境里,用實驗說明所發(fā)現(xiàn)的清潔口腔基本原理,做了一系列的試驗。
用玻璃片,唾液和水作潤濕試驗,并以不同的方式處理。這種試驗的原理是,人齒的釉質和/或牙質,不常暴露在口腔里。牙齒的工作面不是礦物質,除非牙齒被磨得很光和露到口腔外面來。Glantz和其它人(Frankandleach1981)指出“根據(jù)口腔內膜表面吸附原理,所有這些與牙齒原來成份完全不同的表面(指人齒的釉質,包金,補齒聚合物以及不銹鋼),都給看作是同樣的表面。這樣,口腔內膜便是牙齒的“表面”。而這種表面的外形又明顯影響潤濕作用。誠然,在能證實唾液受各種因素影響(由于飲食,吐啐動作,唾液的相對流動等)的試驗里,由外形引起的變化是不能接受的。因此,所有這些試驗,表明的是因唾液本身或唾液與平滑清潔的表面(不是與性質相異的牙釉)相作用所起的影響。根據(jù)Glantz的報導[1969,“Wetabilityandadhesireness”(“潤濕性和粘合性”),OdontRevy20;Supl.17],水在平地上(不是未經處理的牙釉上)的接觸角為49.81°[標準誤差(S.e)0.12,n=390]。玻璃片和儀器測得的值為53.97°[標準誤差(S.e)4.03,n=6],測定結果精確性不高反映了除其它原因外,還有難以控制的溫度這一影響因素。但是,當下面的結果是為比較1-57°接觸角時,結果僅在實驗誤差以內,由此認為,玻璃是用來測試唾液成膜性能的合適表面。每種測試方法,只不過是試圖把任何人在口腔里用這些材料后產生的很相似效果,用數(shù)量表示出來。
接觸角測定
用異丙醇清洗玻璃片。采用各種配方測試唾液和水在這種玻璃表面的潤濕能力。玻璃和牙釉有其相似性,兩者均屬于低能量表面,唾液將同樣涂敷在這樣的表面上。在Toolmakers顯微鏡(olympusSTM)里側放看進行測試。支架將玻璃片直接置于顯微鏡的光束里,這種支架的構造是憑借顯微鏡轉動載物臺的中心。載物臺可以轉動,其表面經過校正,這樣,可以按每兩分鐘一度的增量測定出角度。
將玻璃片噴灑上氣溶膠,待溶劑蒸發(fā)后,把余留物涂敷在玻璃片上。取志愿者供給的一滴唾液,放置在玻璃片上,在儀器中調節(jié)好液滴的位置,使得在光束里呈現(xiàn)出它的輪廓。液滴同玻璃間的接觸角,經放大約50倍,是容易看得見的。
將玻璃片水平放置。轉動目鏡,使十字準線的位置調節(jié)到與弧狀彎月面輪廓相切,記下轉動臺上的角度。然后轉動臺子,使玻璃片的邊緣同十字準線相吻合,再次讀出角度;兩次讀數(shù)之差便是測定的接觸角。如表1,2,和3所示。
表1中,新的一種輸液劑樣品(D.A.),同市售的呼吸道清涼劑(70%液體-30%丁烷氣溶膠),以及含乙醇的呼吸道清涼劑(濃度95%的含水乙醇;70%液體-30%丁烷氣溶膠)相比較。乙醇這種用于皮膚消毒和清潔的聞名的生物學清潔劑,其潤濕特性不亞于SKOTT配方。一般說來,漱口劑或含乙醇或即使加有香料的含乙醇噴灑劑,在乙醇濃度達95%時,會被認為是不切實際的,其原因與可能的乙醇致醉和社交的牽連有關。市售的呼吸道清涼劑里放入的其它成分,明顯干擾了乙醇的濕潤特性。D.A.與市售的呼吸道清涼劑的潤濕能力存著明顯的差異(統(tǒng)計地說是明顯的)。
表1
唾液和水在處理過的玻璃片上的接觸角測定(以度數(shù)表示)
D.A.BFETHANOL
志愿者唾液水唾液水唾液水
12.932.275.5319.375.331.20
22.675.0315.3031.675.232.00
34.334.1213.5329.852.102.60
44.174.6522.4327.935.625.33
52.125.5825.4030.531.503.63
平均X3.244.3316.4427.873.962.95
標準偏差0.971.277.834.941.981.60
(S.d.)
D.A.是一種細分散的接觸轉移輸液劑
BF是一種市售的呼吸道清涼劑
ETHANOL氣溶膠瓶里裝的是濃度95%的乙醇,30%丁烷
表2
唾液和水在處理過的玻璃上的接觸角(度數(shù));括號內數(shù)字標明超過一次的測定次數(shù)。
單種配料
變體代號唾液水變體代號唾液水
DAO33.63(3)38.94(2)D.A.S(3)9.936.45
DAL5.302.55D.A.P16.0017.43
DAT6.682.25
兩種配料
變體代號唾液水變體代號唾液水
D.A.PT4.31(3)3.00(3)D.A.LS9.034.92
三種配料
D.A.PTL2.56(2)4.46(2)D.A.SPT3.075.53
D.A.O是乙醇-甘油混合物(比例為81∶19)
S是含7%體積薄荷油的D.A.O
L是含7%體積卵磷脂的D.A.O
P是含5%體積PluronicL31的D.A.O
T是含6%體積Tween80的D.A.O
PT是含6%體積Tween*80和4%PluronicL31de3DAO
LS是含7%體積卵磷脂和7%薄荷油的DAO
SPT是含6%體積Tween80,4%PluronicL31和5%薄荷油的D.A.O
PTL是含6%體積Tween80,4%PluronicL31和7%卵磷脂的D.A.O
*商標
表3
唾液和水在處理過的玻璃上的接觸角(度數(shù));采取三個志愿試驗者的唾液,采用四種配方
變體代號唾液水變體代號唾液水
SPT3.12,7.172.00,14.40SPTL7.47,10.406,13,4.77
3.075.538.953.63
PT2.10,10.932.10,5.33PTL6.50,7.005.35,3.58
4.315.632.564.46
見前面的代號
表4
唾液和水在處理過的玻璃上的接觸角(度數(shù));采用乙醇和甘油(D.A.O)作基本組分(D.A.O)
添加劑注釋唾液水
肉桂油香精油3.5711.33
桉葉油素香精油33.1718.07
冬青油香精油53.4257.50
薄荷醇香精油4.579.92
茴香子油固定油38.0747.97
表2指明了這些配料所起的作用。Poloxamer(Pluronic)本身的效果并不算好(見表中D.A.P的結果),而D.A.S(薄荷油)的結果,則證實了一些香精油有潤濕作用。輸液載體中,表面活性劑卵磷脂(D.A.L)和多山梨酸酯(Tween80或T)是有效的成分。將這些配料摻和在一起,混合后的配料仍然起潤濕作用(見表內兩種和三種配料的結果)。
表3列出了更細微的結果。采用三個志愿試驗者的唾液。有些混合物基本組分里含卵磷脂和薄荷油,有的則沒有這些成分。對主要影響(MainEffects)作了方差分析(ANOVA),人的唾液的變率證明是顯著的,幾率為0.99。摻和薄荷油的唾液,其變率顯著的范圍為10~15%。
表4在輸液載體D.A.O里添加6%其它香料油,與薄荷油相比較。從效果上看,肉桂油同薄荷醇不相上下。
志愿試驗人員的分析結果必須用數(shù)量來說明。看來,卵磷脂本身對所有志愿試驗人員,并不以類似的形式起作用。無論如何,除了牙齒以外,卵磷脂看來還對面頰,唇部以及舌頭起作用,這要用數(shù)量來說明是困難的。卵磷脂實際上是對軟組織起作用。香精油的選擇受習慣和一般人的行為所限制。肉桂油并非普遍受到人們的喜愛。薄荷醇的用量超出了大多數(shù)顧客所能接受的范圍。而薄荷油由于受人歡迎,而且,它的強烈氣味可以被增香劑所掩蓋,是我們建議采用的香精油。
粘附和粘結性的變化
表面潤濕作用的改變以及唾液的粘著性質是本發(fā)明的根據(jù)。可以采用簡單的試驗來說明唾液里分子力的斷裂。
這些分子力給唾液帶來粘合(膠粘性)和粘附(粘度)性質,從而使食品殘留在牙齒里或其周圍。
唾液和其它生物分泌物里的長鏈分子,其粘附性可以使粘稠液體拉長成絲。成絲性(Spinnbarbeit),是指粘滯液體被拉長成絲的現(xiàn)象。Dewar和Parfett(J.D.Research33∶356,1954年10月)對此曾作過詳細描述。從那時起,人們認為,唾液的流變性(結構,粘度,成絲性)對溫度是敏感的。為此我們業(yè)已完成了多次測試,無論怎樣,都盡可能地將唾液保持在35℃的條件下進行。
志愿試驗者將一根玻璃棒含入口中30秒鐘或更長些時間。然后,他吐出2毫升唾液在玻璃片上。玻璃棒與玻璃片在使用前均為37℃。將玻璃棒垂直放置在測試裝置里(MTS),玻璃片直接放在玻璃棒下面的電爐上。電爐使玻璃片上的溫度保持在37℃。將玻璃棒落到唾液樣品的表面上,然后以70毫米/分的速度抽出。一旦抽出的粘液絲斷掉,測定玻璃棒末端同唾液“泡”的距離,由此得到成絲值(以毫米表示)。
為了試驗配方,在距離吸入口中粘有唾液膜的玻璃棒20~30厘米處噴灑上液霧,玻璃棒端頭要對準液霧。在每個志愿者試驗過程中,要抽取唾液樣品,以檢查它們的唾液有無明顯變化。
表5
成絲性-(Spinnbarkeit)試驗(毫米)
志愿者唾液DA唾液BFEth唾液
112,8,43,3,384,10,68,5,811,7,3
211,8,166,7,51010,8,810,4,68,4,6
36,4,66,6,669,6,54,6,79,4,4
48,8,116,2,46,10,87,8,1110,10,106,9,7
平均值8.54.98.07.77.36.5
標準偏差
(S.d.)3.51.71.82.22.42.5
結果示于表5。每個志愿者的各項試驗,從橫排的這頭到那頭,順看次序排列。第一欄做完緊接著做第二欄,第二欄做完緊接著做第三欄,如此等等。在每個系列里,當隨著時間的流逝,唾液會變得稀薄。測試材料用的是新的配方-D.A,BF或某種普通的市售呼吸清涼劑,以及95%乙醇-水的混合物(Eth)。這些材料均被用作含30%氣體的氣溶膠。瀏覽一下表中各欄,可以看到,D.A降低了唾液的成絲性,而其它材料除可能增加其成絲性外,對唾液無其它影響。
這樣,就證實可以靠簡單的噴灑輸液劑,降低唾液的粘附性。
作為接觸轉移的一個例子,重復成絲性試驗,不過,涂敷有志愿者唾液的玻璃棒,要安放在水,市售的漱口劑,以及本發(fā)明的兩種配方里攪拌10秒鐘。D.A.21,D.A.24這兩種配方放在氣溶膠瓶里,并向水層下面噴射1~2秒鐘。結果示于表6。
進行方差分析,在主要影響下,D.A配方的方差與漱口劑和水兩者明顯不同(5%),而水和漱口劑之間則僅有細小差別。從“學生”的t-試驗,計算出平均值以及兩種平均值之間明顯的差值。這就清楚地表明,DA接觸轉移方式與漱口劑和/或水不同-差值高達60%。
表6
接觸轉移:涂有唾液的玻璃棒置于測試材料里打旋后的成絲性:毫米。
志愿者水漱口劑D.A.21D.A.24
17,9,54,13,44,6,43,2,2
27,6,63,6,66,3,33,4,4
38,6,83,4,24,5,25,5,5
平均值6.95.04.13.7
t差值0.80.80.80.8
平均值5.93.8
t差值0.70.7
通過前面的膠粘性和粘度的試驗,部分說明了新配方在口腔里的作用。配方里組分的作用,論其效果如何,試驗者口中的感覺就是明證。
最后,應當注意的是,一天當中,唾液的質量和性質是變化的,這同許多生理上的,甚至心理上的刺激有關系。無論在那種場合,予備測試的樣品沒有被分派在同一次試驗里(表6),否則,要在試驗過程中重新測試唾液即刻的性能。這樣,在表5中,例如,第4,5兩欄應當同3,6兩欄,而不是第1欄相比較;同樣,第2欄應與1,3兩欄相比較。出于這個原因,DA顯示出降低60%即4.9/8.25,BF和乙醇則沒有顯示出差別,7.3/7.25。