本發(fā)明涉及生產(chǎn)穩(wěn)定的藥用化合物尼可地爾N-（2-羥乙基）-尼克酰胺硝酸酯制劑的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及生產(chǎn)含有細(xì)糖粉和/或細(xì)粉狀有機(jī)酸作為賦形劑的穩(wěn)定的尼可地爾制劑的方法。

藥物的穩(wěn)定性取決于諸如溫度、濕度、光照和氧等諸因素。為生產(chǎn)穩(wěn)定的藥物制劑，迄今已提出很多現(xiàn)成的方案。

用本發(fā)明生產(chǎn)的穩(wěn)定的尼可地爾（Nicorandil）具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和抑制冠狀動(dòng)脈收縮的作用，因而可用來治療各種心絞痛又很少影響心血管循環(huán)和心臟功能。（見日本特許公報(bào)No17463/1983和日本特許公開No.9323/1978）。

然而，尼可地爾制劑在制造片劑的壓片過程不穩(wěn)定，隨著壓片時(shí)間增加而活性降低。防止這個(gè)問題的通常方法是用硬脂醇或其它涂料涂包尼可地爾晶體。日本特許公開No.145659/1982）。

干燥狀態(tài)下相當(dāng)穩(wěn)定的尼可地爾制劑在潮濕條件下不穩(wěn)定。因此它們?cè)谏a(chǎn)和貯存時(shí)都必須小心避免與潮濕接觸，例如，包裝在充分防潮然而非常貴的包裝材料中。

本發(fā)明旨在研究出一種生產(chǎn)對(duì)壓片時(shí)壓力和潮濕都具穩(wěn)定性的尼可地爾制劑的方法。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用粉細(xì)的糖作為賦形劑，既可明顯增加尼可地爾制劑抗壓片壓力的穩(wěn)定性，又能某種程度上增加它對(duì)濕度的穩(wěn)定性。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)加某些有機(jī)酸作賦形劑可觀地改善其對(duì)潮濕的穩(wěn)定性，甚至壓成片劑后仍對(duì)潮濕穩(wěn)定。還發(fā)現(xiàn)加一種由細(xì)糖粉和某些有機(jī)酸組合物作賦形劑即明顯增加對(duì)壓片壓力的穩(wěn)定性也明顯增加對(duì)潮濕的穩(wěn)定性。本發(fā)明即基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)而完成的。

圖1表示的是例10中制備的逐步釋放尼可地爾的多層片劑（--）對(duì)照例普通片劑（-o-）及例11制備的逐步釋放尼可地爾的片劑（-o-）的溶解曲線。

圖2表示的是例10制備的逐步釋放尼可地爾的多層片劑（-o-），和在對(duì)照例的普通片劑（-o-）在獵犬血漿中尼可地爾水平變化的曲線。

本發(fā)明中可用作賦形劑的糖有甘露糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、麥芽糖和其它任何經(jīng)常用在食品和醫(yī)藥中的糖。這些糖要粉碎的很細(xì)。當(dāng)顆粒大小不超過10μm時(shí)能得到最佳效果。氣流粉碎機(jī)（jetmill）可用作磨碎糖的機(jī)器。用適當(dāng)方法使糖成粒，例如，濕成粒法，然后與活性成份混合。加糖量根據(jù)制成片劑中活性成份的量及壓片壓力而適當(dāng)?shù)卣{(diào)整。只要加糖量在通常用作藥物賦形劑的用量范圍內(nèi)，它即可起到穩(wěn)定劑的作用。根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的片劑可含有適當(dāng)量的粉碎劑，粘合劑和潤(rùn)滑劑。

顯示特別好穩(wěn)定效果的有機(jī)酸是二元酸，諸如：富馬酸、草酸、水楊酸、酒石酸和戊二酸。含有尼可地爾和一種諸如賦形劑、粉碎劑、潤(rùn)滑劑、著色劑或粘合劑等藥學(xué)載體的組合物與至少以下有機(jī)酸的一種混合：富馬酸、草酸、水楊酸、酒石酸和戊二酸。所得混合物用通常方法加工成諸如片劑、膠囊、丸劑或栓劑等所需服用形式。所加有機(jī)酸的比例隨制劑中活性成份量及制造方法而變。加入有機(jī)酸量不小于制劑總量0.1%則可以達(dá)到穩(wěn)定效果。

可以通過加細(xì)糖粉和一種或多種上述有機(jī)酸作為賦形劑生產(chǎn)對(duì)壓片壓力和潮濕非常穩(wěn)定的尼可地爾制劑。

下述例子為進(jìn)一步說明本發(fā)明的目的，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。

例1：

1份N-（2-羥乙基）尼克酰胺硝酸酯（尼可地爾）與9份用濕法由氣流粉碎機(jī)制備的甘露糖顆粒約（3μm大?。?，緊密混合，將混合物靜止壓片（直徑10毫米重300毫克）。自動(dòng)硬度試驗(yàn)（用okadaseikoK.K測(cè)定），其硬度為10Kg.另一組片劑是用同樣方法用未經(jīng)充分粉碎的甘露糖的組分壓制的。將兩組片劑貯存在加速條件下（50℃的干燥器中）。結(jié)果示在表1，其中數(shù)字表示片劑中尼可地爾殘留量（以起始量的百分?jǐn)?shù)表示）。

表1

加速時(shí)間（天數(shù)）471014

本發(fā)明的樣品98.896.593.788.3

對(duì)照96.788.380.265.0

例1：每片片劑中的配方

尼可地爾10毫克

乳糖89.5毫克

硬脂酸鈣0.5毫克

總計(jì)100.0毫克

將268.5克乳糖用氣流粉碎機(jī)（Fs-4型，SeishinKigkoK.K制造）磨成平均5μm的顆粒，將其放入研缽，與水揉合，過35目的篩子，在50℃干燥3小時(shí)，再過35目的篩子篩選一次制成乳糖粒料。將30克尼可地爾，268.5克乳糖粒料和1.5克硬脂酸鈣在聚乙烯袋中混合。

用具7mm直徑平面沖頭的單沖桿壓片機(jī)（okadaSeiloK.K的N-20型）將混合粉劑在0.6，0.9和1.2噸下沖壓，制成每片重100毫克的片劑。

對(duì)照片劑在上述同樣條件下制作，只是用來粉碎的乳糖（大小約為100μm）代替磨碎的5μm的乳糖粒料。

將兩組片劑分別裝入玻璃瓶中，瓶中放干燥劑（硅膠），蓋好蓋，然后貯存在50℃下10天。結(jié)果示在表2中，其中片劑穩(wěn)定性用尼可地爾殘留量（占起始重量的百分?jǐn)?shù)）表示。

表2

殘留尼可地爾（%）

片劑0.6噸0.90噸1.20噸

本發(fā)明樣品92.892.591.8

對(duì)照樣品88.483.277.2

例3：每片的片劑配方

尼可地爾10毫克

甘露糖84.5毫克

羧甲基纖維素鈣5毫克

硬脂酸鎂0.5毫克

總計(jì)100.0毫克

將253.5克乳糖用氣流粉碎機(jī)（Fs-4型，SeishinKigkoK.K制造）磨成平均3μm的微粒置于一個(gè)研缽中，與水揉合，過35目的篩子，在50℃干燥3小時(shí)，再過35目的篩子篩選一次制成甘露糖丸。將30克尼可地爾，253.5克甘露糖粒料，1.5克羥甲基纖維素鈣和1.5克硬脂酸鎂在聚乙烯袋中混合。用具7mm直徑平面沖頭的單沖桿壓片機(jī)（okadaSeikoK.K的N-20型）將混合粉劑在1.2噸下沖壓，制成每片重100毫克的片劑。

對(duì)照片劑在上述同樣條件下制作，只是用來粉碎的甘露糖（大小約為50μm）代替磨碎的5μm的乳糖顆粒。

將上述兩組片劑再分成兩個(gè)小組。將這四個(gè)小組片劑分別放在玻璃瓶中，在50℃加速條件下貯存。一個(gè)小組在瓶中放干燥劑（硅膠），瓶子用螺帽封閉條件下放置10天，另一小組在50%相對(duì)濕度（R.H.）瓶口開放條件下放置5天。結(jié)果示在表3，其中片劑的穩(wěn)定性用尼可地爾殘留量（占起始重量的百分?jǐn)?shù)）表示。

表3

殘留尼可地爾（%）

片劑瓶?jī)?nèi)含干燥劑在50%R.H.

封閉狀態(tài)10天瓶口開放5天

本發(fā)明樣品90.271.5

對(duì)照樣品76.664.3

例4：

每片的片劑配方

尼可地爾10毫克

乳糖76.5毫克

玉米淀粉10毫克

富馬酸3毫克

硬脂酸鎂0.5毫克

總計(jì)100.0毫克

將200克尼可地爾，1530克平均顆粒大小為100μm的乳糖，200克玉米淀粉和60克平均顆粒大小為3μm的富馬酸在一個(gè)Slinagawa混合器中混攪20分鐘，加入10克硬脂酸鎂后再混攪1分鐘。

用具7mm直徑平面沖頭的單沖桿壓片劑將混合粉劑在1噸下沖壓，制成每片重100毫克的片劑。

對(duì)照片劑在上述同樣條件下制作，只是用等量的平均顆粒大小100μm）的乳糖代替富馬酸。

將上述兩組片劑再分成兩個(gè)小組。將它們分別放在玻璃瓶中，在40℃加速條件下貯存。一個(gè)小組用螺蓋封閉瓶口放置3個(gè)月，另一小組在61.5%R.H.中開口放置3個(gè)月。結(jié)果示在表4，其中片劑的穩(wěn)定性用尼可地爾殘留量（占起始重量的百分?jǐn)?shù)）表示。

表4

殘留尼可地爾（%）

片劑封閉瓶口在61.5R.H.中開口

本發(fā)明樣品98.295.1

對(duì)照樣品57.811.9

例5：

膠囊劑的配方（單粒膠囊）

尼可地爾10毫克

甘露糖44毫克

羧甲基纖維素鈣5毫克

水楊酸40毫克

硬脂酸鈣1毫克

總計(jì)100.0毫克

將200克尼可地爾，880克平均顆粒大小為50μm的甘露糖，100克羧甲基纖維素鈣，800克的水楊酸和20克硬脂酸鈣均勻地在聚乙烯袋中混合。將此混合物在碾壓機(jī)（rollercompactor）中處理，取出過10目的的篩子篩選，制得小顆粒料。

將小顆粒料裝入硬膠囊中，從而制成內(nèi)含100毫克粒料的膠囊。

對(duì)照膠囊在上述同樣條件下制作，只是用等量的平均顆粒大小50μm的甘露糖代替水楊酸。

把上述兩個(gè)組膠囊再分成兩個(gè)小組，將它們分別放在玻璃瓶中，在40℃加速條件下貯存。一個(gè)小組用螺蓋封閉瓶口，瓶?jī)?nèi)有干燥劑（硅膠）情況下貯存3個(gè)月，另一個(gè)小組用螺蓋封閉瓶口，但沒有干燥劑情況下貯存3個(gè)月。結(jié)果示于表5，其中膠囊劑的穩(wěn)定性用尼可地爾殘留量（占起始百分?jǐn)?shù)）表示。

表5

尼可地爾殘留量（%）

膠囊含干燥劑不含干燥劑

本發(fā)明樣品99.191.3

對(duì)照樣品78.745.5

例6：

丸劑的配方（1000毫克）

尼可地爾50毫克

甘露糖920毫克

草酸10毫克

玉米淀粉20毫克

總計(jì)1000毫克

將100克尼可地爾，840克平均顆粒大小為50μm的甘露糖，20克的草酸在一個(gè)例如shinagawa混合器的垂直移動(dòng)型混合器中混攪20分鐘。加10%玉米淀粉（400克），將混合物揉和成糊狀。

將混合物放置篩眼直徑1.0毫米的園筒形成丸器中制成丸劑，再在50℃下放在盤架干燥器中干燥4小時(shí)。將干燥了的丸劑通過10目篩子篩選。

對(duì)照丸劑在上述同樣條件下制作，只是用等量的平均顆粒大小50μm的甘露糖代替草酸。

將上述兩組丸劑再分成兩個(gè)小組，將它們分別放在玻璃瓶中，貯存在40℃加速條件下3個(gè)月。一個(gè)小組用螺蓋封瓶，另一個(gè)小組置于61.5%R.H中，瓶口未封。結(jié)果示于表6中，其中丸劑的穩(wěn)定性用尼可地爾殘留量（占起始百分?jǐn)?shù)）表示。

表6

尼可地爾殘留量（%）

丸劑瓶口封閉瓶口未封，在61.5%R.H中

本發(fā)明樣品89.486.9

對(duì)照樣品40.89.5

例7：

片劑的配方（單片）

尼可地爾10毫克

甘露糖74.5毫克

羧甲基纖維素鈣5毫克

富馬酸10毫克

硬脂酸鎂0.5毫克

總計(jì)100.0毫克

將223.5平均顆粒大小為50μm的甘露糖置于研缽中并與水揉和。將濕料通過35目篩子篩選再在50℃下干燥3小時(shí)。再將干燥的甘露糖顆粒過35目篩子篩選，制成甘露糖粒料。將30克尼可地爾，223.5克上述甘露糖粒料，15克羧甲基纖維素鈣，30克富馬酸和1.5克硬脂酸鎂在聚乙烯袋中混合。

用具有直徑7mm的平面沖頭的單沖桿壓片機(jī)（okadaseikoK.K制造的N-20型）將混合物在1.2噸下壓片以制成每片重100毫克的片劑。

對(duì)照片劑在上述同樣條件下制作，只是用等量的甘露糖粒料代替富馬酸。

把上述兩組片劑再分成兩個(gè)小組，將它們分別放在玻璃瓶中，在50℃加速條件下貯存。第一小組用螺蓋封閉瓶口，內(nèi)裝干燥劑（硅膠），放置10天，另一個(gè)小組置于50%R.H中，瓶口未封閉放置5天。結(jié)果示于表7中，其中片劑的穩(wěn)定性用尼可地爾殘留量（占起始百分?jǐn)?shù)）表示。

表7

尼可地爾殘留量（%）

片劑封閉瓶口貯存10天瓶口未封，在50%R.H中

本發(fā)明樣品81.982.3

對(duì)照樣品76.664.3

例8：

片劑的配方（單片）

尼可地爾10毫克

甘露糖74.5毫克

羧甲基纖維素鈣5毫克

富馬酸10毫克

硬脂酸鎂0.5毫克

總計(jì)100.0毫克

將在氣流粉碎機(jī)（Fs-4型，SeshinKogyo株氏會(huì)社制）已經(jīng)研磨成平均顆粒大小為3μm的甘露糖223.5克細(xì)粉置于研缽之中，用水揉和。過35目篩子篩選，再在50℃下干燥3小時(shí)。用35目篩子篩選干燥過的甘露糖粒料以制備甘露糖粒料。在一個(gè)聚乙烯袋中混合尼可地爾（30克），甘露糖粒料（223.5克），羧甲基纖維素鈣（15克），富馬酸（30克）和硬質(zhì)酸鎂（1.5克）。

在1.2噸總壓力下，使用具有直徑7毫米平面沖頭的單沖桿壓片機(jī)（N-20型，okadaSeiko株氏會(huì)社制）沖壓混合的粉末，制造片量為100mg的片劑。

除了用與粉碎過的甘露糖粒料和富馬酸總量相等的未粉碎的甘露糖醇粒料（平均粒度為50μm）代替這二種成份之外，按照上面同樣條件制備對(duì)照片劑。

將此二組片劑各分為兩小組，將它們都置于玻璃瓶中，于50℃加速條件下貯存。在蓋好螺蓋的瓶中，于干燥劑（硅膠）存在下將一套小組組合保存10天，而在開口瓶中于50%相對(duì)濕度下將另一套小組保存5天。

結(jié)果示于表8之中，其中用尼可地爾的殘留量（以初始重量的百分?jǐn)?shù)）表示片劑的穩(wěn)定性。

表8

尼可地爾殘留量（%）

片劑在密封瓶口中10天在開口瓶口中5天

（相對(duì)濕度50%）

本發(fā)明樣品92.386.5

對(duì)照樣品76.664.3

例9：

片劑的配方（單片）

尼可地爾100毫克

乳糖59毫克

玉米淀粉10毫克

水楊酸20毫克

硬脂酸鎂1毫克

總計(jì)100.0毫克

將已經(jīng)在氣流粉碎機(jī)（Fs-4型，SeshinKogyo株氏會(huì)社制）研磨成平均顆粒大小為5μm的細(xì)粒狀乳糖（177克），置于研缽之中，用水揉和。用35目篩子篩選揉和了的乳糖濕料，再在50℃下干燥3小時(shí)。用35目篩子過篩已經(jīng)干燥的乳糖粒料，以制備乳糖粒料。

在一個(gè)聚乙烯袋中混合尼可地爾（30克），乳糖粒料（177克），玉米淀粉（30克），水楊酸（60克）和硬脂酸鈣（3克）。

使用帶有一個(gè)直徑7mm平面沖頭的單沖桿壓片機(jī)（N-20型，okadaSeiko株氏會(huì)社制），在1.2噸總壓力下沖壓混合的粉末，制造片量為100mg的片劑。

除了使用與粉碎過的乳糖粒料和水楊酸總量相等的未粉碎的乳糖粒料（平均粒度為100μm）來代替這二種成份之外，其余按照上面同樣條件制造對(duì)照片劑。

將兩組片劑各分為兩小組，將它們都置于玻璃瓶中，于50℃加速條件下貯存。在干燥劑（硅膠）存在下，用螺蓋封好的瓶的一個(gè)小組保存10天，另一小組在50%相對(duì)濕度下用開口瓶保存5天。

結(jié)果示于表9之中，其中用尼可地爾的殘留量（以初始重量的百分?jǐn)?shù)）表示片劑的穩(wěn)定性。

表9

尼可地爾殘留量（%）

片劑在密封瓶口中10天在開口瓶口中5天

（相對(duì)濕度50%）

本發(fā)明樣品90.787.0

對(duì)照樣品71.359.6

在對(duì)尼可地爾顯示有穩(wěn)定活性的有機(jī)酸類中，富馬酸還表現(xiàn)出使用時(shí)在長(zhǎng)時(shí)間之內(nèi)具有從片劑中逐步釋放尼可地爾的性質(zhì)。

可以用來稱重所需要的尼可地爾和賦形劑并且通常的方法如將它們混合來制備延長(zhǎng)釋放型片劑。

當(dāng)所需的富馬酸的量大于制劑總量的10%時(shí)，將具有理想的逐步釋放尼可地爾的作用。在這樣制備的含有尼可地爾及富馬酸的混合物中，加入硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石這樣的潤(rùn)滑劑，然后用壓片機(jī)壓制此混合物制成片劑。

此外，還可以利用蔗糖、加香劑和著色劑等將尼可地爾制成錠劑，將其壓制成予定的形狀。

為了得到所需溶解度曲線，可以利用在含有尼可地爾的一層A上疊加不含尼可地爾一層B，然后將這兩層壓制成片的方法，將尼可地爾制成多層片劑。

或者也可以將例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素、玉米淀粉等粘合劑的水溶液或者有機(jī)溶劑溶液，加入含有尼可地爾的混合粉末中，然后將此混合物制粒、干燥和用所需網(wǎng)目的篩過篩，制成粒料?？梢詫⒋肆Ａ涎b入硬膠囊中制成膠囊制劑，或者用諸如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或者羧甲基乙基纖維素之類的腸增溶材料包覆，制成腸溶丸劑。

例10

多層片劑配方（單片）上層下層

尼可地爾10毫克

富馬酸99.5毫克39.8毫克

硬脂酸鎂0.5毫克0.2毫克

總計(jì)110.0毫克40.0毫克

在一個(gè)聚乙烯中混合尼可地爾（10克），富馬酸（99.5克）和硬脂酸鎂（0.5克），以制得一種混合物（混合粉末A）。

在一個(gè)聚乙烯袋中單獨(dú)混合富馬酸（39.8克）和硬脂酸鎂（0.2克）以制得一種混合物混合粉末（B）。

使用帶8mm直徑平面沖頭的單沖桿壓片機(jī)，裝入混合粉末A（110mg）并且稍加壓力沖壓，然后在沖壓過的混合粉末A上加入混合粉末B（40mg）并在1.2噸總壓力下沖壓制成片劑。

對(duì)照例

片劑的配方（單片）

尼可地爾10毫克

乳糖94.3毫克

結(jié)晶纖維素45毫克

硬脂酸鎂0.7毫克

總計(jì)150.0毫克

為了比較，在一個(gè)聚乙烯袋中混合尼可地爾（10克）、乳糖（94.3克）、結(jié)晶纖維素（45克）和硬脂酸鎂（0.7克），用帶有8mm直徑平面沖頭的單沖桿壓片機(jī)在1.2噸總壓力下沖壓此混合粉末，制成片重為150mg普通片劑。

這些片劑的溶解曲線在圖1和圖2中。

圖1表明了溶解試驗(yàn)結(jié)果。此試驗(yàn)是按照（日本藥典）＜第10版，關(guān)于多層片劑和普通片劑的溶解試驗(yàn)法1″（旋轉(zhuǎn)芯管法，Therotarybasketmethod）在100轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下進(jìn)行的。

圖2表明，在每次試驗(yàn)中給六頭獵犬口服多層片劑或普通片劑時(shí)，血漿中尼可地爾的平均濃度。

例11

片劑的配方（單片）

尼可地爾10毫克

富馬酸139.3毫克

硬脂酸鎂0.7毫克

總計(jì)150.0毫克

在一個(gè)聚乙烯袋中混合尼可地爾（10克）、富馬酸（139.3克）和硬脂酸鎂（0.7克），用裝有8mm直徑平面沖頭的單沖桿壓片機(jī)在1.2噸總壓力下沖壓此混合粉末，制成片重為150mg的片劑。

按照例10進(jìn)行溶解試驗(yàn)，本試驗(yàn)結(jié)果及實(shí)施例10的試驗(yàn)結(jié)果均示于圖1之中。